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1、1肝肾综合征发病机理及处理2肝肾综合征（HRS）的定义患有肝硬化、重型肝炎或其他严重肝病的 病人可发展成肾功能衰竭，而临床、实验 室、形态学上却无其他可知原因的肾脏疾 病的表现其他命名：肝性肾病、功能性肾功能衰竭 、肝硬化时少尿肾功能衰竭、肝硬化血动 力性肾功能衰竭等3HRS发病相关因素动脉血容量下降胃肠道出血、呕吐、腹泻等医源性因素过分强烈的利尿治疗、放腹水、抗生素应用4HRS发病相关因素HRS发生时常有血尿素氮及血肌酐的升高伴少尿 ，低Na尿及高血钾。HRS在开始时肾小管功能是完整的，此时尿液浓 缩，尿中可无钠，尿常规中沉淀物是正常或显示 非特异性改变，明显的蛋白尿，血尿，细胞碎片 ，管型
2、均缺如。进一步肾功能的测定证明有肾血浆流量明显下降 可低于100ml/分，肾小球滤过率GFR往往在5ml/分 10ml/分之间，滤过分数是正常或降低。HRS发 生于4的失代偿肝硬化病人中，也常是重型肝炎 的主要死亡原因5HRS发病相关因素自发性的肾功能恢复是罕见的，往往先出现肝功能的 改善，然后肾功能好转。肾功能不全的后果是引起所 谓利尿剂抵抗性腹水。由于肝衰竭，病人往往尿素及 肌酐合成减少，此时这二指标可降低。有时虽出现明 显的肾血浆流量及滤过率但Bun可小于20g/dl而血肌 酐正常（40meq/L）时应想到继发急性肾小 管坏死的可能。尿2微球蛋白测定可做鉴别。因 HRS时尿中2微球蛋白约
3、为200g/L，当发生急性 肾小管坏死时显著升高，可大于10002000 g/L ，因此时肾小管坏死2微球蛋白不能吸收，尿中排 出2微球蛋白增加8肝肾综合征的临床表现前期症状明显期 血尿素氮正常 血肌酐正常1.5mg/dl 尿Na排量减少更明显或下降 尿流量更明显或下降 肾血流量更明显或下降 GFR更明显或下降滤过分数增加正常或下降 肾动脉血管收缩轻度严重 皮质灌注更明显 肾内动脉分流存在存在9严重肝病时急性肾衰竭的鉴别诊断HRS肾前尿毒症急性小管坏死 诱因可能存在体液丢失肾毒性药物 败血症休克 尿Na(mmol/L)30尿流率少尿少尿少尿尿渗透性血浆渗透性血浆渗透性等渗尿肌酐/血肌酐30:1
4、30:120:1尿沉淀正常正常有管型及细胞 碎片 对血浆扩容反应无良好多变10严重肝病时急性肾衰竭的鉴别诊断检测患者尿中前列腺素E2也有助于鉴别 诊断 正常人每小时尿中排出的PGE2约为6.2 7.2ng 急性肾小管坏死患者为7.511ng左右 肝肾综合征明显低于正常人，并非常显 著低于急性肾小管坏死患者11病理解剖与病理生理轻度的肾小球变化可在50的肝硬化病人中见 到，其中包括小球周围纤维化，肾小球硬化， 毛细血管壁增厚，基底膜增厚，轻度的肾小球 细胞增多，电子密度沉积于基底膜与血管壁上 ，免疫荧光研究显示内皮下及基膜下IgA、 IgM及C3沉积。 但组织学上的异常及肾功能不佳之间无相关性
5、。提示他们并不是HRS发病机制中的关键角色 。 肾小管反流已于HRS病人中发现，这种变化与 肾衰竭之间的关系至今仍不清楚。12病理解剖与病理生理除了这些轻度及不稳定的肾小球病损外，HRS 患者的肾脏曾被公认为是属于正常的。特别在 肾小管上很多文献提示其是正常的。而且一般认为如果具有任何形态学上能导致肾 功能衰竭的病变则可排除HRS的诊断。但近年来也有发现典型的HRS病人中出现肾小 管的病变，类似急性肾小管坏死。13临床上将HRS分为二型:I型HRS ：患者在肝病恶化2周内迅速出现 肾功能衰竭，血清肌酐大于2.5mg/dL, 血肌酐清除率低于20ml/min，预后极差（重型肝炎患者常并发此型 ）
6、14II型HRS：血清肌酐大于1.5mg/dL或肌酐清除率小于40ml/min,肾功能衰竭进展缓慢，逐步进行性 缓慢恶化肾功能，预后相对较好。 （肝硬化患者易形成这一类型）15肝肾综合征发病机制肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） RAAS在肝衰竭时伴有HRS患者中被激活。由于低 蛋白血症，腹水形成，利尿等因素有效循环血容量 的降低导致肾血流灌注减少，引起肾素产生增多。 通过RAAS血管紧张素产生增多，引起肾血管痉 挛。Barriardo指出肾素增加释放是继发于肾血流灌 注减少而不是其原因。 在肾血流灌注尚能维持时，有腹水的病人可能已有 非常高的血浆肾素水平。有肾功能衰竭的病人中血 浆肾素活性
7、很高，其大大超过有腹水而无氮质血症 的病人中所观察到的血浆肾素活性16肝肾综合征发病机制 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） 血浆肾素活性与肾血浆流量及滤过率呈负相关。 一些研究指出血管紧张素输注到HRS病人中引起 肾血浆流量及滤过率下降。血管紧张素主要作用 于输出动脉而HRS患者主要引起输入动脉痉挛。上 述研究A- 的输注主要减少肾血浆流量而其对GFR 的效应是较低的而滤过分数可以增加。在肝硬化腹 水病人中低剂量的开搏通引起明显的滤过率滤过 分数尿Na排出而动脉血压未改变。这提示RAAS 的完整性在维持这些病人的肾功能中是有决定作用 的。 已有文献提示HRS可能与肾素基质在肝中合成减少 有
8、关，它的影响血管紧张素的产生减少并降低了 输出动脉的紧张性及GRF17肝肾综合征发病机制 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS ） BerKority为了增加血浆血管紧张素元通过 输入新鲜冰冻血浆至7例HRS病人中这样导 致2例患者GFR的增加，尿量增加及尿Na排 泄增加。这些改变伴同肾素基质的及血浆 肾素浓度的降低。 以后的研究Cade给11例HRS病人输入新鲜 血浆250ml，新鲜血浆引起肾血浆流量及 GFR的并伴滤过分数的增加，10例HRS（ 通过换血）观察到有6例肾素基质的升高。 然而肾功能改善者仅1例18肝肾综合征发病机制交感神经系统 交感神经活动的增加不仅能引起Na的储留而也与肝 硬
9、化对肾功能衰竭发生有关。血浆去甲基肾上腺素 的浓度（一项交感神经活动的指标）在肝硬化腹水 病人中是升高的。其最高水平可见于HRS患者。血 浆去甲基肾上腺素与病情的严重性有关也与中心血 容量，有效动脉血容量有关。 最近的研究发现肝硬化伴腹水病人中通过直接神经 内记录肌肉交感性突发频率发现有很高的增加19肝肾综合征发病机制交感神经系统 露头浸浴及腹腔颈静脉分流后血浆去甲基肾上腺素减 少。这提示血管未充盈是主要的刺激可导致SNS的激 活，另一方面SNS的激活可维持动脉压，因在这些病 人中SNS的活动减退将产生低血压。在肝硬化病人中肾交感神经的兴奋引起入球血管痉挛 并损害肾血浆流量及GFR。因此SNS
10、可能参与HRS发 病机制20肝肾综合征发病机制抗利尿激素ADH的作用 在肝硬化腹水伴低Na病人中及HRS病人中非渗透性 ADH的释放是一种常见的情况。给肝硬化伴腹水的 鼠注射ADH血管效应的特异对抗剂，使ADH过渡分 泌并引起明显的低血压。提示ADH可维持动脉血压 。 ADH是有力的血管收缩剂可参与引起各种不同血管 的痉挛。但至今未有证据支持ADH在HRS中的作用 。因为肾皮质血管相对地对ADH的血管收缩效应不 敏感。 但ADH引起水储留,尿量减少也使值得重视的21肝肾综合征发病机制利Na因子 近代证据指出心房利Na因子（ANF心纳素）脑利 Na多肽及所谓毛地黄样物质，在肝硬化腹水者中是 增加
11、的。在高浓度的情况下，而发现机体Na储留， 这表明肝硬化者的肝脏对这些激素的利Na效应有抵 抗作用。这些资料被输注研究所支持。有HRS的病 人也有利Na因子的激活，其与无氮质血症的肝硬化 无差异。这些资料并不支持以前的假设：即利Na因 子的缺乏参与HRS发病机制22肝肾综合征发病机制花生四烯酸衍生物 在腹水的肝硬化病人尿排泄PGE2，6酮-PGF1及 PGF2表明整个肾PG系统的激活。这情况表明内 源性血管收缩及Na储留系统有一惊人的活动。并在 维持肾血流动力和肾功能中起重要作用。当给于非 激素类抗炎症药物后即有肾血浆流量及滤过率的减 少，Na排泄减少与并与PG排泄减少相关。HRS病 人中有明
12、显的PGE2排泄减少。因为Zipser发现尿 PGE2在HRS病人中的排泄较液体限制摄入的健康人 为低。（两组尿流率相似）23肝肾综合征发病机制花生四烯酸衍生物 1. 原因 免疫组织化学研究发现PGE2的合成减少与髓质PG 胞内过氧化物（PGH）合成酶活性丧失有关。并也 与PGE2及PGG2胞内过氧化物的利用减少有关。 6 酮-PGF1尿排泄量通过放射免疫法的测定发现在 HRS病人中也是减少的。（特别当与无氮质血症肝 硬化腹水病人比较时） 另外PGH合成酶，前列腺环素合成酶在HRS病人 中肾活检标本中也是减少的24肝肾综合征发病机制花生四烯酸衍生物 2.肾合成的血栓素A2（TXA2是一种强有力
13、的 血管收缩剂及血小板聚凝剂）在肝硬化腹水 患者中是。TXB2尿排量是升高的（ TXA2 的无酶衍生物）用血栓素合成酶抑制剂及 TXA2对抗剂的研究提示肝硬化腹水病人中 这些复合物可损害自由水的廓清，抗利尿及 对抗速尿的排Na反应。肝硬化有HRS病人 TXB2尿排量比正常人高25肝肾综合征发病机制花生四烯酸衍生物 3. Zipser等发现在急性乙醇中毒性肝炎伴HRS 病人中TXB2的排泄升高提示在血管收缩物 质TXA2与血管扩张物质PGE2之间不平衡可 能有致病作用26肝肾综合征发病机制花生四烯酸衍生物 4. HRS病人有较高的白三烯E4从尿中排出。 其值大于健康人及肝硬化患者的排泄量。一 项
14、通过输注标记的LTC4（白三烯C4）的研 究表明LT于HRS病人中产生增加，其可能 增加肾血管阻力。但确当地评价其对HRS的 发病作用仍是不清楚的27肝肾综合征发病机制肾的血管舒缓素激肽系统 肝血管舒缓素原血管舒缓素激肽原 激肽（扩血管） 激肽是一强烈的血管活性多肽，其可参与肾血流动 力学及Na和水的排泄。Wong等发现血管舒缓素原 浓度在肝硬化病人中是降低的，可能与肝脏合成减 少有关。但更低的浓度见于HRS病人中。这提示血 管舒缓素激肽系统在严重肝衰竭时枯竭,可导致肾 血管痉挛肾衰竭的发生28肝肾综合征发病机制内毒素 内毒素是gram-杆菌细胞壁的主要成分，当 释放进入肠腔，并被吸收而通过门
15、静脉进入 肝脏。严重肝病时经下列3个机制使过多的 内毒素进入体循环 肝的网状内皮系统改变 门腔分流的存在 直接经淋巴系统进入体循环29肝肾综合征发病机制内毒素 内毒素有二个方式可引起肾衰竭 首先有直接对肾的毒性作用 其次它先造成明显的血动力血改变，包括血管扩 张，血管渗透性增加，促凝血系统的连锁激活， 心博量的增加及心肌受抑制，严重的是可引起中 毒性休克，急性肾小管坏死，这后者的毒性效应 应是由于内毒素作用于内皮细胞及单核细胞 巨噬系统，导致内源性血管活性物质及促炎症物 质的合成释放并使血液动力学发生病理改变起致 病作用。如多器官功能衰竭就与内毒素有关30肝肾综合征发病机制内毒素 内毒素可引起
16、肝硬化者高动力循环，并引起 肾血管痉挛，对这些资料确切的结论使表明 了肝硬化患者的肾脏对内毒素的缩血管效应 及中毒效应极为敏感是引起HRS的重要机制31肝肾综合征发病机制内皮素 多种内皮素是强烈的血管收缩肽，其主要由 内皮细胞产生和释放。肾脏的脉管系统对 ET的痉挛作用极为敏感。内皮素参与肾功 能的调节，可能参与HRS发病机制。 近年来HRS病人中已经发现血浆ET1及ET3 浓度升高并ET1在肾静脉中释放增加，其可 能介导肾血管痉挛及GFR降低32肝肾综合征发病机制弥漫性血管内凝血 重型肝炎患者易发生DIC，一旦发生约85 肾脏血管内有微血栓形成导致少尿及肾衰33肝肾综合征的治疗在HRS未发生之前应积极治疗原发肝病 由于HRS与肝衰竭出现有关，因此在重型肝 炎早期病人应积
