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1、肝炎病毒肝炎病毒Hepatitis virus新乡医学院微生物学教研室 周亚莉目目 的的 要要 求求 掌掌 握握肝炎病毒的概念、型别及其主要特征甲肝病毒的致病性、免疫性与特异性预防乙肝病毒的病毒学特性、致病性、免疫性、 病毒学检查与人工自动免疫 熟熟 悉悉甲肝病毒病毒学特征及抗原检测的意义 了了 解解其他类型肝炎病毒的特点及其与HAV、HBV的区别肝 炎 病 毒vv肝炎病毒是指侵害肝脏为主并引起病毒性肝炎的一组不同肝炎病毒是指侵害肝脏为主并引起病毒性肝炎的一组不同 种属的病毒种属的病毒vv甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由由消化道传消化道传播，引起急性肝播，引起急性肝 炎，
2、不转为慢性肝炎或慢性携带者。炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。vv乙型与丙型肝炎乙型与丙型肝炎病毒主要由病毒主要由输血、血制品输血、血制品或注射器污染而或注射器污染而 传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及 肝癌相关。肝癌相关。vv丁型肝炎病毒为一种丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒缺陷病毒vv已型肝炎病毒（已型肝炎病毒（HFVHFV）vv庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGVHGV）vvTTTT型肝炎病毒（型肝炎病毒（TTVTTV）一 甲型肝炎病毒 Hepatitis A virus,HAVHAVHAV的结构的结构1 1、核心、核心+ssRNA
3、+ssRNA2 2、衣壳、衣壳2020面体立体对面体立体对 称称3 3、无包膜、无包膜4 4、极少变异，、极少变异，只有一个血清型只有一个血清型6 6、抵抗力、抵抗力较强较强5 5、对人、猴源细胞敏感、对人、猴源细胞敏感增殖缓慢，增殖缓慢，CPECPE少见少见在水中，泥沙和毛蚶等水生贝类中可存活较长时间在水中，泥沙和毛蚶等水生贝类中可存活较长时间HAVHAV的致病性的致病性粪口途径传播粪口途径传播口咽部或唾液口咽部或唾液 腺中早期增殖腺中早期增殖肠道与局部淋巴肠道与局部淋巴 结中大量增殖结中大量增殖入血并形成入血并形成 病毒血症病毒血症肝脏为最终靶器官（主要肝脏为最终靶器官（主要 是免疫病理作
4、用）是免疫病理作用）通过胆汁随粪便通过胆汁随粪便 排出体外排出体外传传 染染 源源: :病人v免疫性主要为体液免疫，预后良好。无论显性感染还是隐性感染均能产生抗-HAV（IgM和IgG抗体）抗-HAV的IgM在急性期和恢复早期出现阳性可作为甲肝的确诊依据 抗-HAV的IgG在恢复后期出现有保护作用，维持终身 所致疾病所致疾病: :甲型肝炎甲型肝炎常见症状常见症状 流感样症状流感样症状 厌食厌食 恶心恶心 黄疸黄疸（眼部及皮（眼部及皮 肤呈黄色）肤呈黄色） 尿黄尿黄 腹痛腹痛 乏力乏力v隐性感染多；无慢性病例和病毒携带者，与肝癌无关；99%预后良好。常见症状：感冒加胃炎， 警惕是肝炎。病病 毒毒
5、 学学 检检 查查 标本的采集标本的采集粪便粪便血清血清 病毒学检查病毒学检查不作为常规方法作为常规方法 血清学检查血清学检查早早 期期 诊诊 断断 检测抗检测抗HAV-IgMHAV-IgM 流行病学调查流行病学调查 检测抗检测抗HAV-IgGHAV-IgG PCRPCR快速检测快速检测HAV RNAHAV RNA以诊断甲肝以诊断甲肝甲 肝 的 防 治v控制传染源隔离治疗急性期病人.v切断传播途径：严防病从口入养成良好的卫生饮食习惯;水产品不宜生吃;水果蔬菜要洗干净.v保护易感人群:未感染者，主要为儿童及病人接触者(1)被动免疫可用丙种球蛋白(2)减毒活疫苗或灭活疫苗v治疗以休息、饮食为主，适
6、当用护肝药物毛蚶（Hepatitis B VirusHepatitis B Virus， HBVHBV ）概述vv19631963年年BlumbergBlumberg首先发现了首先发现了HAAHAA。vv19701970年年DaneDane在电镜下观察到了在电镜下观察到了完整病毒。完整病毒。vv19911991年将乙肝病毒列入年将乙肝病毒列入嗜肝嗜肝DNADNA病毒科。病毒科。vvHBVHBV流行久远、传播广泛，是流行久远、传播广泛，是全球性公共卫生全球性公共卫生问题问题：全球：全球3.53.5亿人携带亿人携带HBVHBVvv我国是乙型肝炎的高流行区，人群我国是乙型肝炎的高流行区，人群HBVH
7、BV携带率携带率为为10%10%大球形颗粒（Dane 颗粒）管形颗粒小球形颗粒电镜下的乙肝病毒病毒装配过剩的表面蛋白及少量的前S蛋白 由小球形颗粒串联聚合而成乙肝病毒Dane颗粒结构模式图 DNADNA多聚酶多聚酶双股双股DNADNA 核心核心HBcAgHBcAgHBeAgHBeAg内衣壳内衣壳外外 衣衣 壳壳脂质双层脂质双层外壳外壳 蛋白蛋白PreSPreS1 1PreSPreS2 2HBsAgHBsAg有逆转录酶活性有逆转录酶活性有合成有合成DNADNA功能功能 双股的双股的DNADNA短正股长负股 负股负股DNADNA 核酸序列分区核酸序列分区S区HBsAg、PreS1、PreS2C区H
8、BcAg、HBeAgP区DNA多聚酶X区HBxAgHBVHBV的基因组结构的基因组结构3.2Kb3.2Kb不完全双链环状不完全双链环状DNADNA ，含，含4 4个个ORFORFHBVHBV的复制的复制乙乙 肝肝 病病 毒毒 的的 抗抗 原原 组组 成成外壳蛋白外壳蛋白PreSPreSI I抗原抗原PreSPreS2 2抗原抗原有多聚人血清白蛋白的结合位点有多聚人血清白蛋白的结合位点HBsAgHBsAg抗原决定簇抗原决定簇a a亚型共有亚型共有抗原决定簇抗原决定簇d/d/y y 抗原决定簇抗原决定簇w/w/r r亚型特异性，两组互为排斥亚型特异性，两组互为排斥 。内壳蛋白内壳蛋白HBcAgHB
9、cAg血中不易检出血中不易检出HBeAgHBeAg可溶性蛋白，游离于血清中，可溶性蛋白，游离于血清中，其消长其消长与病毒体、与病毒体、DNADNA多聚酶成正比多聚酶成正比HBxAgHBxAg可反式激活细胞的癌基因及某些病毒基因可反式激活细胞的癌基因及某些病毒基因主要乙肝病毒的抗原及其抗体的意义主要乙肝病毒的抗原及其抗体的意义Pre-SPre-S肝细胞表面受体结合表位肝细胞表面受体结合表位阻止阻止HBVHBV与肝细胞结合，说明病情好转与肝细胞结合，说明病情好转HBsAg HBsAg 是是HBVHBV感染的重要标志感染的重要标志主要的保护性抗体主要的保护性抗体，机体对，机体对HBVHBV有免疫力有
10、免疫力HBcAgHBcAgHBVHBV正在复制正在复制HBeAgHBeAgHBVHBV正在复制，有强传染性正在复制，有强传染性复制减弱，传染性减小复制减弱，传染性减小HBxAgHBxAg与肝癌的发生与发展有关与肝癌的发生与发展有关HBsAbHBsAb抗抗Pre-SPre-SHBcAb-IgMHBcAb-IgMHBeAbHBeAb血中不易检出血中不易检出既往感染既往感染HBcAb-IgGHBcAb-IgGHBVHBV的其它生物学性状的其它生物学性状 培养培养黑猩猩动物模型、鸭动物模型组织细胞培养尚未成功，目前采用DNA转染的细胞培养系统抵抗力抵抗力- -较强较强不被70%乙醇灭活。对低温、干燥、
11、紫外线耐受高压蒸汽灭菌法、10010min和环氧乙烷等均可灭活。致致 病病 性性（一）传染源 ： 患者、HBsAg（+）携带者（二）传播途径：1.血或血制品传播微量污染血经皮肤黏膜微小伤口进入即可感染。2.母婴传播胎儿期、围生期、哺乳传播。3.性传播（伤口渗出液）（精液）阴道分泌液唾液非传播方式致致 病病 机机 理理机体对病毒感染所产生的免疫病理机体对病毒感染所产生的免疫病理细胞介导的免疫损伤为主细胞介导的免疫损伤为主病毒在肝细病毒在肝细 胞内复制胞内复制膜表面表达膜表面表达 病毒抗原病毒抗原自身抗原自身抗原肝细胞肝细胞 损伤损伤感染细胞少，感染细胞少， 免疫应答正常免疫应答正常急性肝炎急性肝
12、炎感染细胞多，感染细胞多， 免疫应答强免疫应答强重症肝炎重症肝炎病毒抗原病毒抗原+ +抗体抗体免疫复合物免疫复合物IIIIII型变态反应型变态反应免疫应答低下免疫应答低下慢性肝炎慢性肝炎HBxAgHBxAg反式激活癌基因反式激活癌基因原发性肝癌原发性肝癌自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗 原原(LPS)(LPS)病毒变异：逃逸免疫病毒变异：逃逸免疫免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤MHC-IMHC-I表达低下表达低下IL2IL2产生减少产生减少幼龄感染幼龄感染HBVHBV免疫耐受免疫耐受慢性携带者慢性携带者病毒对肝细胞
13、的直接杀伤作用：次要作用免疫病理损伤作用：主要作用 （三）致病机理-尚未完全清楚1.免疫耐受与慢性肝炎免疫应答低下诱生IFN下降靶细胞MHC-抗原表达低下IL-2产生低下机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致HBVHBV持续性感染持续性感染，造成长期携带者或慢性感染造成长期携带者或慢性感染 。2.细胞免疫及其介导的免疫病理反应机体免疫以杀伤性T细胞（CTL）为主 过度的细胞免疫反应引起大面积的肝细胞肝细胞损伤，导致重症肝炎。细胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，导致慢性感染。 肝细胞表面的表达引起病毒特异性抗原 暴露出自身抗原LSP（liver specific protein
14、)。 3.体液免疫及其介导的免疫病理反应HBsAg机体B抗-HBsAg-Ab复合物沉积肾小球基底膜 关节滑液囊等肝毛细管栓塞肝C缺血急性肝坏死超敏反应肾小球炎 关节炎沉积激活补体5.HBV 与原发性肝癌有关HBxAg可激活癌基因，是致癌的启动因子。证据动物模型HBsAg携带者癌变率比正常人高217倍肝癌组织检测发现有HBV的DNA整合PreC基因变异HBeAg不能转译HBV逃逸免疫作用4.病毒变异逃避免疫监视，急性感染慢性化。三、微生物学检查HBV-DNA检测:诊断乙肝及疗效参考指标。HBV-DNA多聚酶的检测：活动性肝炎指标。两对半检测HBsAg、抗-HBs 抗HBc HBeAg、抗-HBe
15、实验室诊断方法主要是检测血清标志物 HBsAg+是HBV感染的指标之一，急性肝炎恢复后，一般在1 4个月HBsAg即消失。若持续6个月以上则认为已向慢性肝 炎转化。无症状HBsAg携带者是指肝功能正常，无明显自觉 症状，但HbsAg持续阳性6个月以上者。 抗-Hbs为主要保护性抗体，抗-HBs的出现常显示患者已恢复 或痊愈。 HBeAg阳性提示体内HBV在复制，如转为阴性表示病毒停止 复制。抗-HBe阳性，表示HBV复制能力减弱，传染性降低。 乙肝病由“大三阳”转为“小三阳”即指由HBeAg阳性转为抗- HBe阳性 抗-HBc IgM阳性，提示HBV处于复制状态，具有强的传染性 抗HBc HBsAg HBeAg IgMIgG抗- HBe抗-HBs 结果分析+-急性乙型肝炎潜伏期 +-急性乙型肝炎早期（传 染性强，俗称“大三阳” ） +-/+-慢性乙型肝炎、有HBV 复制 +-+-慢性乙型肝炎、无或低 度HBV复制（俗称“小三 阳” -+乙型肝炎恢复期 -+-/+既往HBV感染，已恢复 -+接种过乙肝疫苗检验项目结果测定值参考范围乙肝表面抗原-0.105 1乙肝表面抗体
