麻风治疗和复发

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1、麻风病的治疗和复发中国CDC 麻风病控制中心 沈建平一、用于治疗麻风的常用药物1. 氨苯砜（DDS）：抑制二氢叶酸合成，1941年发现 对麻风有效，1950-70年代首选，低价低毒，血清 峰浓度是最低抑菌浓度（MIC）的50倍，T2/128h， 有效浓度维持10天，100mg/d 治疗3-4月杀灭 99.9%活菌，MI降至5%以下。PB治疗3-5年可治愈 ，MB治疗6-8年细菌阴转。副作用；溶血贫血、剥 脱皮炎、白细胞减少、精神障碍。禁忌症：DDS过 敏、肝肾损害、极度衰竭、贫血、精神病。妊娠可 用药。 一、用于治疗麻风的常用药物2.利福平（RFP）：1963年报告用于麻风，抑 制RNA聚合酶

2、。一次600mg口服，维持24h, 峰浓度为MIC30倍，空腹促吸收。最强杀菌 药。600mg/月即有高度杀菌作用，但动物试 验每月1次疗效不如每周1次。每月1次安全。 副作用：急性溶血贫血、肾衰，血小板减少 、肝炎、流感综合征（在治疗3个月发生）。一、用于治疗麻风的常用药物3.氯苯吩嗪（B663）：1962年报告对麻风有效，抗菌 机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001% 药饲料喂食小鼠，可推迟小鼠足垫中麻风杆菌生长 达到170天，0.003-0.01%饲料给药30-60天，杀灭 小鼠足垫中麻风杆菌达96-99%。 病人给予50- 100mg/日治了3个月，病人体内麻风杆菌

3、丧失感染 性。间隔给药疗效差，宜每天给药。常规剂量无毒 ，胃肠反应少，本药有预防和治疗ENL作用。与 DDS合用治疗病人3个月，可杀菌99.99%。副作用 ：色沉（6-12月明显，淡红-棕褐色，停药半年后消 退），鱼鳞病样皮肤，视力下降（停药后3-6个月好 转），有建议妊娠头3 个月不用。一、用于治疗麻风的常用药物4.氟嗪酸（OFLO）：杀菌仅次RFP，裸鼠试验 每日喂0.1%药饲料88天，小鼠足垫内无菌生 长。正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管饲5次 60天，足垫内无菌生长。类似RFP杀菌。临 床400mg/d治了病人1月，麻风杆菌丧失活力 。国外报告22次剂量杀菌率达99.99%。副

4、作 用；恶心、胃肠不适、失眠、头痛、眩晕等 。儿童不推荐使用。一、用于治疗麻风的常用药物5.米诺环素（MINO）：杀菌活性在OFLO 后，25 mg/kg每周5次，喂食小鼠60天 推迟小鼠足垫内麻风杆菌生长144天。 有不完全杀菌作用。临床100mg/d治疗 病人，峰浓度是MIC的10-20倍，治1个 月，病人体内麻风菌灭活。副作用：色 沉、消化道、神经系统症状，孕妇和小 于8岁的婴幼儿不用。二、用于治疗麻风的新药1）利福喷丁：refapentine,RPT， 1次剂量 10mg/kg杀灭99.6%活菌，比RFP强2）司泊沙星：sparfloxacin,杀菌活性比 OFLO强3) 莫西杀星：m

5、oxifloxacin,MXFX,1次剂量 150mg/kg杀灭92.1%活菌，比OFLO强 4 R217910(diarylquinoline,二芳基喹啉):为 新型强力抗结核杆菌药。对结核杆菌是完全 不同的作用方式,因此能够杀死对多种抗结 核杆菌药物耐药的菌株。发现对麻风杆菌有 效。作用机理为中和细菌的能量合成的酶, 阻止细菌利用能量,与其他药合用,在2个月 内清除小鼠体内麻风杆菌。在小鼠体内存留 更长时间,单药治疗会产生耐药。治疗药物和方案在小鼠体内 杀菌活性 二芳基喹啉(R207910),25mg/kg, 1次量89.4%美满霉素,25mg/kg,1次量38.4%莫西沙星,150mg/

6、kg,1次量89.4%利福平,10mg/kg,1次量87.2%三、麻风菌耐药问题1.DDS耐药：发生于20世纪60-70年代，国外 继发耐药2-39%，原发耐药20-87%中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40%大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%）大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%）目前可以通过分子生物学检测麻风杆菌folP1基因片 段内有无突变来判断是否耐药。三、麻风菌耐药问题2.RFP：76年首报耐RFP菌株分别在单用 RFP600mg/d治疗43月和300mg/d治疗45月 发生。1985年国外报84例复发者16例RFP耐药， 不排除DDS耐药，停药后5年复发。印度发现3例

7、原发RFP耐药，同时有DDS 耐药。 三、麻风菌耐药问题在2009年10月在法国巴黎举行的全球麻风耐药监测研讨 会缅甸国家报告2009年有35例复发，其中在20例复 发中应用分子生物学方法检测利福平耐药基因rpo-B 基因，发现有1例利福平耐药基因突变。巴西报告155例检测标本中有52例利福平基因突变 ，利福平耐药率为8%。法国报告在麻风流行国家送检的101例皮肤标本中 ，发现14例利福平耐药基因突变，PCR耐药检测结果 与动物实验的结果高度一致。三、麻风菌耐药问题3.B663：目前无证据表明B663有耐药菌株。与 药物在组织内积蓄MDT有关 4.OFLO：目前国外已经报告有麻风杆菌对本药 耐

8、受，可通过检测麻风杆菌gyrA基因有无突 变来判断是否耐药。四、耐药机制1. 麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌，并 绕过药物阻断作用环节而出现繁殖耐药变异率：RFP 1/107 B663 1/106 DDS 1/106 2种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率 1/1019， 瘤型麻风体内菌量109-1011条，耐药 机会少五、持久菌在有效杀菌浓度的抗麻风药物作用下仍存 活并对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢 ，不受药物作用而存活。持久菌致复发表现为病人规则治疗后细菌 阴转并停药2年以上，不论何种方案均不能消 除持久菌，WHO报告9%检出率。持久菌多少与机体免疫力、药代动力学、 麻风菌

9、量有关，高菌量者疗程过短使持久菌 增加，引起复发危险。六、麻风联合化疗1. 用2种以上作用机制不同的有效药物治疗 2. 用于MDT分类：81年WHO规定MB为任一部位查菌2+者87年MB为所有皮损查菌阳性者94年加上皮损6块或N损伤2条和有疑问时按MB 治疗六、麻风联合化疗3.WHO MDT方案RFP DDS B663 疗程 成人MB 600mg/m 100mg/d 300mg/m 24月50mg/d 成人PB 600mg/m 100mg/d - 6月六、麻风联合化疗4. 儿童剂量RFP DDS B663 5岁 150mg/m 25mg/d 50mg/m, 50mg qod 5-9岁 300m

10、g/m 25mg/d 100mg/m, 50mg/d 10-14岁 450mg/m 50mg/d 200mg/m, 50mg/dPB Adult(Treatment: 6 blister packs)Rifampicin 600 mg once a monthDapsone 100 mg every dayMB Adult (Treatment: 12 blister packs)Rifampicin 600 mg once a monthClofazimine 300 mg once a monthClofazimine 50 mg and dapsone 100 mg every day六

11、、麻风联合化疗5.推荐特殊情况下MDT方案：根据1998年 “WHO model prescribing information, Drug used in leprosy”对RFP过敏或肝损害的MB患者:3个药治疗6个月 B663 50mg/d氟嗪酸 400毫克/天美满霉素100毫克/天再2个药治疗18个月 B663 50毫克/天加氟嗪酸 400毫克/天或美满霉素100毫克/天拒服B663的MB患者:方案1：治疗12个月 利福平600毫克/月 DDS 100毫克/天氟嗪酸 400毫克/天或美满霉素100毫克/天方案2：治疗24个月 利福平600毫克/月 氟嗪酸 400毫克/月美满霉素100毫

12、克/月对DDS过敏的MB患者在MB患者中，停用DDS，继续用原来的 利福平和B663两个药。在PB患者中，应该将B663替换过敏的 DDS。怀孕或哺乳期妇女WHO认为在母亲和婴儿中是安全的，有少 量药物从乳汁中分泌，除了婴儿有皮肤色 素沉着，没有其他副作用报告。合并结核病MB患者应该同时治疗两个病，在适当治疗结核病时 ，也应该给予MDT，但利福平应该给予抗 结核病的剂量。合并HIV感染的患者到目前为止，这类病人对MDT的反应与一 般患者没有区别。无需改变药物。完成MDT后发生反应的患者由于强的松抑制免疫，促进冬眠的麻风菌 繁殖，WHO推荐如果强的松治疗超过4个 月，应该加B663 50毫克/天

13、作为预防措施 ，并继续用到停止使用强的松。六、麻风联合化疗8.联合化疗的疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发多菌型麻风:结节斑块治疗10天开始消退，6-12月 消退。红斑浸润1-2年消退。细菌指数每年降1+左 右,初始快,以后慢, 瘤型病人4-5年后细菌才能才阴 转.少菌型麻风:治疗6个月仍有30-70%患者皮损活动, 可自行消退。要注意I型反应。用激素抗反应时加联 合化疗。七、麻风联合化疗进展 WHO于1998年推荐，MB麻风患者可以用 12月的MB-MDT方案治疗。目前世界上大多 数国家采用了12个月MDT方案。包括病人最 多的印度、巴西、缅甸和多菌型病人占多数 的菲律宾、越南、老挝、柬埔

14、寨等国家。目 前没有高复发率的报告。皮质类固醇醇治疗对麻风菌活力 的影响400例反应病人病人分两组，一组对照， 另一组用皮质类固醇治疗3个月，发现2组病 人活菌量无差别。多次发生反应的病人有11%（3/27）体内 有活菌，而只有1次反应的病人只有4%（ 3/72）体内有活菌。在没有MDT情况下，不主张用皮质醇。八、麻风病的复发 尽管MDT后麻风复发率很低，但任何一 种疗法都不能避免复发。病人复发后往往 导致患者畸残发生或发展，给病人带来肉 体和精神上的痛苦，也给社会带来对麻风 恐惧和歧视。麻风复发后还在社区内形成 一个传染源，引起感染扩散，因此了解麻 风复发原因、规律、表现及处理十分重要 。

15、九、复发定义各型麻风患者在完成规定抗麻风治疗疗程后，显示正 常疗效，并达到病情静止或临床痊愈后，又出现下列 两项者可确定为复发。1.出现新麻风皮损或原有皮损数量增多，浸润加剧 ，面积扩大，无明显触痛。2.皮肤查菌阴性后又呈阳性，且任一部位查菌菌量 2；或原来细菌未阴转，同一部位皮肤涂片比前次 查菌结果增加2以上；或有大量完整染色菌。3.组织病理学检查，有活动性麻风特异性变化，或抗 酸染色AFB较前明显增加，有大量完整染色菌。4.病人皮损活检接种正常小鼠足垫有活菌生长。十、复发的原因麻风的复发可由耐菌药、持久菌或再 感染引起。MDT后由耐药菌引起的复发 可能性不大。主要是持久菌引起。持久 菌引起复发与不明了的持久菌激活，出 现“暴发”繁殖有关。麻风复发诱因有劳累、妊娠、精神创 伤、营养不良等，这些因素可能影响免 疫状态从而与引起持久菌暴发繁殖有关 。 持久菌的数量与疗前菌荷、疗程和治疗方案 有关。疗前BI4.0以上者，持久菌数量多。疗程长的病人复活的持久菌受到药物杀伤而 数量减少，含快速杀菌药的方案可减少持久菌成活的数 量。如果不含杀菌药，药物抑菌环境有可能 杀不死麻风杆菌，导致其转变成持久菌而存 活。麻风复发的还有一个原因是治疗不足，大多 是由于分型错误，将MB分为PB，而使疗程 过短，治疗不足，未能有效杀灭麻风敏感菌 。由于再感染引起的复发在理论上