作用于血液与造血器官的药物

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1、作用于血液及造血器官的药物 第二十九章第一节 抗凝血药 第二节 抗血小板药 第三节 纤维蛋白溶解药第四节 促凝血药第五节 抗贫血药 第一节 抗凝血药抗凝血药(anticoagulants)是一类干 扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主 要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子凝血因子（blood clotting factors） 前激肽释放酶、 高分子激肽原 血小板的磷脂 蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链凝血过程 a 凝血酶原

2、凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白凝血过程：三阶段 D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列 直链粘多糖 分子量为530 kDa，平均12 kDa 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取肝素(heparin)化学结构与来源基本结构1.肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。抗凝血酶（antithrombin ,AT ） 【药理作用】 AT 是凝血酶及因子、 等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂 与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合， 形成AT 凝血酶复合物而使酶灭活 肝素可加速这一反应达千倍以上 肝素与AT 所含的赖氨酸结合后引起AT 构 象改变，使AT 所含的精氨酸残基更易与凝血 酶的丝氨酸残基结合。 一旦肝素-AT 凝

3、血酶复合物形成，肝素就从 复合物上解离，再次与另一分子AT 结合而被 反复利用。 AT -凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除 。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。 分子越长则酶抑制作用越大。 2. 降脂作用 使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解 乳糜微粒及VLDL 停药后 “反跳”肝素是带大量阴电荷的大分子，口 服不被吸收。常静脉给药，60%集中于 血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏 ，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性 t1/2与给药剂量有关，静脉注射100， 400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1， 2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2 延长。 【体内过程】1血栓栓塞性疾病，

4、防止血栓形成与扩 大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及 急性心肌梗塞。 2弥漫性血管内凝血（DIC），应早期 应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子 耗竭而发生继发性出血。 3心血管手术、心导管、血液透析等抗 凝。 【临床应用】1. 自发性出血注射鱼精蛋白（protamine）2. 血小板缺乏3. 早产及胎儿死亡3. 骨质疏松 【不良反应】低分子量肝素 (low-molecuIar-weight heparins，LMWHs)依诺肝素（enoxaparin ） 替 地肝素(tedelparin) 糖单位小于18，其抗凝作用不以监测 aPTT决定，而应测定抗Xa活性。 与血浆蛋白、基质蛋白、PF4

5、的亲和力 低，有更好的量效关系 tl2比肝素长2-4倍。与肝素比较 较少与PF4结合，较少诱导血小板减少 促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放 骨Ca2+丢失轻 水蛭唾液中的抗凝成分 强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子 直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性 基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天 然水蛭素相同.水 蛭 素 (hirudin)口服抗凝药基本结构：4-羟基香豆素 香豆素类双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）维生素K拮抗剂抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化， 从而阻止维生素K的反复利用影响含有谷氨

6、酸残基的凝血因子、 、的羧化作用，使这些因子停留于无 凝血活性的前体阶段【药理作用】对已形成的凝血因子无抑制作用抗凝作用出现时间较慢需812小时后发挥作用13天达到高峰停药后抗凝作用尚可维持数天 特点：口服吸收完全与血浆蛋白结合率为90%99%t1/2为1060小时主要在肝及肾中代谢【体内过程】与肝素同，可防止血栓形成与发展【临床应用】食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素 可使本类药物作用加强。 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物 发生协同作用。 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎 尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙 咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶 均使本类药物作用加强。 巴比妥类、苯妥

7、英钠诱导肝药酶，避孕 药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱 。【药物相互作用】阿司匹林(Aspirin) 乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)第二节 抗血小板药与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可 逆的乙酰化反应，使酶失活抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有 强大促聚集作用的血栓素A2(TxA2)的产 生，使血小扳功能抑制。抑制血管内皮产生前列环素(PGI2)，后者对 血小板有抑制作用。对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有 当新的血小板进入血液循环才能恢复强效血小板抑制剂； 能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA) 、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引 起的血小板聚集。

8、干扰血小板膜糖蛋白GP b a受体与纤 维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。 噻氯匹定(ticlpidine)对血小板有抑制作用。 抑制磷酸二脂酶。 抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环 化酶使cAMP浓度增高。 双嘧达莫(dipyridamole) 潘生丁(persantin)激活腺苷环化酶使cAMP浓度增高。既能抑 制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌，又 能扩张血管，有抗血栓形成作用。 前列环素(prostacyclin，PGl2)第三节 纤维蛋白溶解药(fibrinolytic drugs)使纤溶酶原从Arg560-Val561之间断裂成纤溶 酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药 (throm

9、bo1ytic drugs)治疗急性血栓栓塞性疾病对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用 目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白 的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重 出血。组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤 溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特异性 ，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短 。为加强特异性以减少出血并发症，并延长半 衰期，采用生物工程学方法研制开发高效而 特异的新纤溶药的工作正在进行。C组溶血性链球菌产生分子量为47kDa的 蛋白质 能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合 物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维 蛋白。因人体内常有链球菌抗体，尤其是近期有 链球菌感

10、染者含量更多，可中和链激酶，故 首次剂量宜大以中和抗体。链激酶(streptokinase，SK)静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗死面积 减少，梗死血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有 疗效。须早期用药血栓形成不超过6h疗效最佳 。由人肾细胞合成，无抗原性。肝、肾灭活。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。 尿激酶(urokinase，UK) 含527个氨基酸残基的丝氨酸蛋白 内源性t-PA由血管内皮产生 对血栓部位有一定的选择性组织型纤溶酶原激活物(t-PA)对循环血液中纤溶酶原作用弱对与 纤维蛋白

11、结合的纤溶酶原作用则强数 百倍第四节 促凝血药维生素K（vitamin K）基本结构为甲萘醌。 K1：存在于植物中 K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉 K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌 K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子 、的合成。这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶 系统羧化酶的作用下形成912个-羧谷氨 酸，才能使这些因子具有与Ca2+结合的能力 ，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些 因子具有凝血活性。【药理作用】在羧化反应中，氨醌型维生素K被转为环氧 型维生素K，后者在NADH作用下还原为氢醌 型，继续参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原反

12、应受阻（被 香豆素类），因子、合成停留 于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血 。 维生素K缺乏引起的出血：梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新 生儿出血，香豆素类、水杨酸钠等所致出血 。长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维 生素K缺乏。【临床应用】 潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱 新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶 血。【不良反应】第五节 抗贫血药缺铁性贫血： 铁剂治疗 巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B12治疗 再生障碍性贫血： 治疗比较困难。铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红 素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分 。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，

13、 即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为 和学习能力。 硫酸亚铁(ferrous sulfate)、构椽酸铁 铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷 铁(iron dextran)等。口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空 肠上段吸收。食物中血红蛋白、肌红蛋白中的铁， 以血红素分子形式最易吸收，也不受饮 食成分影响。非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+ 才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰 。体内过程 胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨 酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣 酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。治疗缺铁性贫血，疗

14、效甚佳。硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用 。构椽酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制 成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严 重贫血而又不能口服者应用。 临床应用胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫 化氢对肠壁的刺激作用小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现 为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血 性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救 措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊 解毒剂去铁胺 不良反应 由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组 成。广泛存在于动、植物性食品中。叶酸(folic acid)食物中叶酸和叶酸制剂进人体内被还原和 甲基化为

15、具有活性的5甲基四氢叶酸(5- CH3H4PteGlu)。进入细胞后5-CH3H4PteGlu作 为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，而自 身变为H4PteGlu，后者能与多种一碳单位结合 成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体 内多种生化代谢 药理作用用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与 维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所 致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原 酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢 叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大 剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神 经症状。 临床应用为含钻复合物，广泛存在于动物 内脏、牛奶、蛋黄中。 维生素B12(vitamin B12)药理作用 维生素B12为细胞分裂和维 持神经组织髓鞘完整所必需。 维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即 “内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸 收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生 素B12吸收，引起“恶性贫血”。 体内过程恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病、肝病等辅助治疗。临床应用