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1、药物流行病学与药品不良反应监测（Pharmacoepidemiology and monitoring of Adverse drug reactions）重庆医科大学药学院周岐新1.药物流行病学发展和促成因素 药源性疾病的频频发生。对药品安全性关心。1960s，动物实验？1980s，药品上市后安全性评价。 中药及其制剂也频发不安全报告（尤中药注射剂） 1990s，中国： 加强药品临床前研究和临床研究、药品申报和批准、 上市宣传、药品使用说明、上市后安全性再评价。2. 药物流行病学的定义采用流行病学原理和方法，研究人群中与药物有关事 件分布及其决定因素，以进行有效安全药物治疗的学科。重点：药物
2、在人群中有效性和安全性，特别是药物不良反 应（adverse drug reactions,ADR)。次：发现药物的新用途和适应证。3. 药物流行病学的主要任务3.1 药品上市前临床试验设计和上市后有效评价3.2 对上市后的药品进行ADR或非预期作用监测3.3 国家基本药物遴选的依据之一3.4 药物利用情况的调查研究3.5 药物经济学研究4. 药物流行病学的主要研究方法4.1 药物流行病学常用的几个统计学概念4.1.1 发生率（incidence）：为某一ADR发生的频率发生某一ADR的人数发生率 = 100%可能发生此ADR的总人数4.1.2 构成比（ratio of constitutio
3、n）：某一ADR占整 个ADR比例某一ADR发生的人数构成比 = 100%发生ADR的总人数注意：不要把发生率和构成比混淆。4.1.3 相对比（relative ratio）:两个相关指标之比。4.1.4 概率（probability）：描述某事件可能发生的机率大小的参数。设在相同条件下，重复做n次实验时事件A可重复出现 次，则/n为事件A出现的频率。当n逐渐增大时，/n始终在某一常数P的左右作微小摆动。P为事件A的概率。若n足够大，可将事件A出现的频率视为概率估计值。A出现的次数Pr = A可能出现的总次数例：某病房在为期1年的ADR监测中，记录出院316人中， 发生ADR的出院病人数40人
4、。随机抽取1人的ADR发生的概 率为： pr = 40/316 = 0.127或12.7%4.1.5 发生（病）率（incidence rate）和患病率（ prevalence）区别发生率：一定时期内在特定暴露人群中某病新病例数/暴露人群总数。患病率：某时点在特定暴露人群中某病病例总数/暴露人群总数。5. 药物流行病学的研究程序样本统计学联系 缺乏 可疑因素与疾病无关有偏倚 有 人为联系无混杂 有 间接联系无因果联系标准 不符合 非因果关系符合因果联系例：卡托普利是否引起干咳？样本设计：卡托普利25mg tid，6周（60例）。对照组（相同形状，大小和颜色药片，可以是另一个降压药）tid，6
5、周（60例）。统计处理：指标：干咳发生率比较，有无显著性（卡方检验）。偏倚：有无测定偏倚等。混杂：有无其他因素影响。因果联系标准：因果联系：卡托普利可致干咳不良反应。5.1 研究中最可能出现的错误机会、偏倚和混杂5.1.1 机会（Chance）：即随机变异情况。扩大样本数可减少随机变异，使实验结果更接近真实情况。5.1.2 偏倚(Bias)：与研究设计有关，使因果联系失真。如：测定偏倚，回忆偏倚。5.1.3 混杂（Confounder）：在样本选择时未排除其他因 素对结果的干扰。如：研究卡托普利治疗是否会引起干咳。要排除抽烟，试验期 咽喉感染，咽喉炎，慢性支气管炎等干扰。研究苯乙醇胺是否会增加
6、脑卒中发生。要排除年龄、高血压 、风心病、高血黏度等等干扰。调查药物引起的胎儿畸形。要排除疾病（如癫痫、休克、感 染、理化因素等）。5.2 药物流行病学的因果联系的评定标准5.2.1 Austin BH标准 与现有资料的一致性（或生物学合理性） 联系的一贯性（事件在不同时间、地点和人群中的重 现性） 联系的时间程序：先因后果的时间过程。如：过敏性 休克（用药后数分到数小时），血清病样反应（1-2周后 ）、再生障碍性贫血（1-数月之后）。 联系的特异性：即事件因果关系是否存在。较不重要 。 联系强度：A.量的强度：因果关系联系在2以下为弱关联；在10-30为 极强关联。B.剂量-反应强度：即剂量
7、-反应和时间-反应关系。C. 研究采用的方法与联系强度的关系：随机对照 队列 研究 病例对照研究。5.2.2 Karch和Lasagna及我国药品不良反应监测中心评定 标准 肯定：事件产生的时间顺序合理，事件与药品不良反应相符合 ，停药后事件停止，重新用药，事件再现。 很可能：世间顺序合理，与药品不良反应相符合，停药后事件 停止，但无法用病人疾病合理解释。 可能：世间顺序合理，与药品不良反应相符合， 患者疾病或其他治疗也可出现同样事件。 条件：世间顺序合理，与药品不良反应相符合，不能合理地用 患者疾病来解释。 可疑：不符合上述各项标准。5.2.3 我国卫生部药品不良反应中心推荐的评分法 用药时
8、间与事件出现时间有无合理的先后关系。 事件是否为药品已知不良反应类型。 事件是否可用合并用药的作用，病人临床状态或其他疗法的影 响来解释。 停药或减量后事件是否减轻或消失。 再次接触该药是否会再次出现相同事件。表 因果关系等级评价等级12345 肯定 很可能 可能 可疑 不可能+ + + + -+ + + - - - + + -+ ？ ？ ？ -备注：+ 肯定；- 否定； 难以肯定或否定；？ 情况不明5.2.4 Naranjo计分推算法5.3 药物流行病学研究方法5.1 个案报道（Case reports）：报告事件发生的原始线 索和假设，为进一步深入科学研究提出依据。如：苯丙醇 胺致脑卒中。
9、例：葛根素致溶血反应报告。5.2 病例组报告（Case series）：对系列出现相同事件 的病人研究其与某药物接触史的关系。 病例组报告病例一般来自同一医疗单位； 可用于某药引起特定事件（发生率）的评估； 不能确定事件发生的因果关系，仅提供事件的描述。5.3 长期趋势分析（Analyses of secular trends）也称生态研究（ecological studies）。测定假设为原因的药物接触趋势和假设为产生的事件 趋势，研究两个趋向是否一致。如：1. 畸形新生儿出生率增高与使用Thalidomide频 率关系。2. 肺癌发生率与相关因素分析。3.痴呆症和结 肠癌发生相关因素分析。
10、 趋势分析可跨时间和跨空间(不同地区和单位)进行。 长期趋势分析可为假设提供证据或做出否定。 趋势分析不能控制混杂变量，有时难于确定何种因素 是发生的原因。5.4 病例对照研究（Case-control studies）把出现某事件病例组与未出现某事件的对照病例组比 较，观察与特定药物接触或未接触事件发生差异。如：某医院病人脑卒中发生与3天前使用过苯乙醇胺关系。脑卒中发生组100例，用过苯乙醇胺75例，未用25例。脑卒中未 发生组160例，用过苯乙醇胺25例，未用135例。统计：用与未用苯乙醇胺发生脑卒中比75/25=3。用与未用苯乙 醇胺未发生脑卒中比25/135 = 0.185。两者比值比
11、（Odds Ratio， OR）为：3/0.185 = 16.2。比例越大，用苯乙醇胺发生脑卒中的风 险越大。结论：苯乙醇胺诱发脑卒中的风险较大。 病例对照研究在审查引起某一事件的多种可能原因时 特别有用。 样本数可以较小。 为回顾性研究；资料来源是病人的病历档案。 注意样本选择（如入选病人的年龄和性别，疾病状态 等），否则可造成选择偏倚和混杂的错误。5.5 队列研究（Cohort studies）将样本分成接触和未接触某药物组，统计事件发生率 。如：女性口服避孕药与发生静脉栓塞的关系。服用组：100例，发生12例。发生率为12%。未服用组：100例，发生1例。发生率为1%。相对危险度（Rel
12、ative Risk，RR） ：12%/1% = 12特异危险度（Excess risk，ER），也称危险差异（Risk difference）或归因危险度（Attributable risk，AR） ：12%-1% = 11% =110 本研究可是回顾性研究，也可是前瞻性研究。 与病例对照研究相比，主要差异是预先设定接触和不接触某药 物组。因此可求出某事件的发生率。进而以两发生率之比，求出相 对危险度。 RR仅显示接触某药物发生事件概率大小。若事件发生率很低， 即使事件危险度很小，也可能提示有因果关系。 考虑因果关系时，用RR更恰当；考虑接触对发生率影响时，用 ER更好。但风险评估时，0.1
13、6 与0.01 差别不能和16%与1%差别等同考虑。 在应用前瞻性研究时，可排除一些干扰因果关系的偏 倚和混杂。 若发生的事件比较罕见，样本数应加大。病例对照研究和队列研究均可用统计学方法进 行显著性测验。5.6 随机临床研究（Randomized clincal trials）为前瞻性研究。把受试者随机分为不同处理组。观察 不同处理组的结果。可看成特殊的队列研究。 可在研究设计和选择病例时，排除偏倚和混杂对研究结果的影响。 实验结果在论证因果联系方面最有说服力。 存在伦理和道德问题。 不适合用于新药上市后的IV期临床研究。5.7 横断面研究（调查）在特定时间和空间中对药物接触与事件发生关系研
14、究。6. 药物流行病学研究方法分类和比较6.1 描述性研究：包括个案报告，病例组报告，长期趋势 分析和横断面研究。不设对照组，无法检验假设的可靠性 。仅提供相关的信息参考。 6.2 分析性研究：包括病例对照研究，队列研究，随机临 床研究。设对照组，可检验假设的可靠性。可分为回顾性研究和前瞻性研究。随机临床研究是前 瞻性研究；病例对照研究一般是回顾性研究；队列研究两 者均可以。6.3 药物流行病学研究方法比较7.药物流行病学研究方法选择第一步：个案报告和病例组报告，提出假设因果关系第二步：长期趋势分析和病例对照研究，探索因果关系的 可能性。第三步：有人力和财力保证，进行队列研究和随机临床实验，确
15、证因果关系。8. 药物流行病学与ADR监测和药物警戒关系8.1 ADR监测与药物流行病学 ADR监测是一种体系，包括自愿报告体系（ spontaneous reporting system，SRS），和集中（强化 ）报告体系（intensive reporting system，IRS）等；对药物特殊ADR，或新药上市后的ADR进行监测和报告；是 对临床个案的初步判断和假定。 药物流行病学研究是对ADR监测报告结果的进一步深入 探讨，以求获得更多信息，确证因果关系。8.2 药物警戒和药物流行病学 药物警戒是监测和预防药物研制、申报、上市后安全 性情况，包括ADR监测。 药物流行病学的内容不限于
16、药物安全性。但两者研究 方法相似。9.药物流行病学的研究热点9.1 不稳定性危害（Non-constant hazard functions）因多次接触药物或类似药物，遗传或代谢因素等造成 药物作用的不稳定性。9.2 滞后事件（Delayed events） 脱离药物接触后才出现的事件。如：致癌，致畸，致突变，免疫反应等。9.3 多重用药（Multiple exposures）难题 回顾性研究中，难于确定病人用药时间窗； 剂量、用药方式和疗程改变； 药物间相互作用； 药品生产厂家和批号改变。9.4 罕有事件（Rare events）可能得用病例-人群法（Case-population approaches）。没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医生。Harold A. Kam
