肾脏内分泌

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1、肾脏内分泌陈萍萍 2015.11.27一、概述二、各物质的发现、生成部位、调节、生理 作用、病理变化、临床应用一、概述1.内分泌：人或高等动物体内有些腺体或器官分泌激素 ，不通过导管，由血液带到全身，从而调节有机体的生长、 发育和生理机能，这种分泌方式叫做内分泌。 2.外分泌：人或高等动物体内，有些腺体的分泌物通过 导管排出体外或引至体内的其他部分，这种分泌物叫做外分 泌。如唾腺、胃腺。3.肾脏内分泌：肾脏除了排尿、调节酸碱度、水和电解 质平衡的功能之外，它也是一个重要的内分泌器官，主要分 泌促红细胞生成素、羟化的维生素D3、肾素、前列腺素、激 肽等。促红细胞生成素(Erythropoieti

2、n EPO)EPO由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。1906年法国人Carnot和Deflandre观察到有种激素与红细胞生成有关二十世纪40年代,C.L.Krumdieck和其他研究者发现在贫血或低氧的血浆中存在一 种因子可增加幼稚红细胞的释放 1950年,K.R.Ressman应用外科连接的小鼠实验证实存在体液调节机制,在实验中, 当一只小鼠给予低氧情况时,小鼠出现骨髓红系增生活跃 1953年,AllanJ.Erslev证实在贫血兔子的血浆中存在刺激红细胞生成的活性物质, 并在理论上提出如果这一物质被分离,将有潜在的治疗意义 1957年,Leon O.Jacobson、

3、Eugene Goldwasser、Walter Fried和Louis F. Plzak明确肾脏是产生促红细胞生成素的器官 1977年,Takaji Miyake、CharlesKung和EugeneGoldwasser从一位再生障碍性贫 血患者的尿中提纯出人促红细胞生成素 1983年,由Fu-Kuen Lin领导的研究小组和由Eugene Goldwasser领导的研究小组 克隆、表达出人类促红细胞生成素基因 1989年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Epo在临床上的使用 沿 革1、基因：人类epo基因位于7号染色体长臂22区(7q22)，由4个内 含子和5个外显子组成2、结构：E

4、PO由165个氨基酸组成，包括多肽部分和糖链部分，不 同类型促红素的氨基酸多肽都是一致的，根据多糖部分的差异，促红 素分为和促红素。EPO-含有较多的N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰 神经氨酸，总的含糖量也较EPO-高。型含34%的碳水化合物，型 含26%的碳水化合物。二、EPO的生化特征三、EPO的生成及调节1、生成部位：肾脏皮质和外髓部分小管周围的纤维母细胞产生。 但胎儿时期合成EPO的主要器官在肝脏。成年人主要在肾脏合成， 在肝脏、脑内也检测到EPOmRNA的存在。2、调节：肾脏（皮质、外髓）局部含氧量较低(非贫血)刺激纤 维母细胞EPO（低氧 低氧诱导分子-1（HIF-1） 与EPO基因

5、的增强子结合 启动EPO转录 翻译 修饰加工 EPO）此外，NO、TNF、IL-1、 Ang 及一系列生长因子都可以增强HIF的 转录活性，提示不同的肾脏病状态， 即使没有明显缺氧也能导致HIF的激 活。贫血、激素水平、嗜烟习惯、PH 值、昼夜节律也可调节EPO的生成。人体正常血浆EPO水平在5- 20IU/L。受体位于红细胞形成集落和原红细胞表面，每个细胞表面受体数目小于 1000，随着红细胞的分化和成熟，其表面受体数目逐渐减少，网织红细胞和 成熟红细胞表面则没有受体存在。一个EPO分子与两个受体细胞外功能区结合，改变受体的结构，激活 JAK2酪氨酸蛋白激酶，启动细胞内信号转导系统。JAK/

6、STAT途径JAK/PI3K途径JAK/Ras-ERK途径四、EPO的受体及受体后信号传导1、促进红细胞增生，保持合适的血细胞比容（Hct45%），以利于各组 织器官获得最佳氧气供应2、减少非红系细胞凋亡、促进血管新生：神经保护作用；改善心梗后 的心功能；保护视网膜；促进伤口愈合；3、促进肾小管再生和功能的恢复（促红细胞生成素能够上调缺血再灌 注损伤后肾脏Bcl-2的表达，通过Caspase-3（细胞凋亡剪切酶）途径以 发挥抗细胞凋亡作用，并与减轻小管间质纤维化）4、对损伤所造成的炎症有明显的抑制炎症因子合成作用五、EPO的作用1、肾性贫血：各种原因造成肾脏EPO产生不足或尿毒症血浆中一些毒素

7、 物质干扰红细胞的生成或代谢而导致贫血，多为正细胞正色素性贫血。2、rhEPO的运用：rhEPO与内源性EPO糖链不同，目前我国市场可用的有两种，rhEPO-和 EPO-。 rhEP0-生物活性较rhEPO-高20%；半衰期长于EPO-；血清浓 度显著高于EPO-；EPO-的网织红细胞反应总体平均值显著高于EPO-（ 12%）剂量依赖性的，且皮下注射的半衰期长于静脉给药，一般皮下注射只需静 脉给药剂量的50%-75%。此外对其治疗反应还受多种因素的影响，如缺铁、叶 酸、维生素B12，感染、炎症、透析不充分等。3、不良反应：高血压，尤以静脉使用使舒张压升高明显；血管栓塞；感 觉异常；癫痫等六、E

8、PO与肾性贫血1,25-(OH)2维生素D3一、沿革维生素D的发现是人们与佝偻病抗争的结果。早在1824年，就有人发现鱼 肝油可在治疗佝偻病中起重要作用。1913年，美国科学家Elmer McCollum和Marguerite Davis在鱼肝油里发 现了一种物质，起名叫“维生素A”，后来，英国医生EdwardMellanby发现， 喂了鱼肝油的狗不会得佝偻病，于是得出结论维生素A或者其协同因子可以预 防佝偻病。1921年Elmer McCollum使用破坏掉鱼肝油中维生素A做同样的实验，结果 相同，说明抗佝偻病并非维生素A所为。他将其命名为维生素D。1923年威斯康辛大学教授Harry St

9、eenbock证明了用紫外线照射食物和其 他有机物可以提高其中的维生素D含量，并申请了专利。1968年发现维生素D是在肝脏经羟化作用转变为具有较强生物活性的25- OH-D3 最后发现,25-OH-D3可被位于肾脏的另一羟化酶系催化,转变为生物活性 更强的1,25-（OH）2-D3 二、1,25-(OH)2VitD3的生成食物中摄入VD3皮下储存7-脱氢胆固醇 VD3紫外线与维生素D3结 合蛋白结合入血肝脏25-羟化酶 25-（OH）D3入血肾脏近端小管 上皮线粒体中1羟化酶 1,25（OH)2D324羟化酶24,25（OH）2D3活性很低维生素D3结合蛋白由肝脏合成，它的水平不受VD3的影响

10、25-羟化酶存在于肝细胞的线粒体中，其催化的羟化反应是底物依赖性， 不受肾脏病的影响1羟化酶除肾脏分泌外，在胎盘、单核/巨噬细胞、角质细胞、骨细胞也 有发现。1,25（OH）2D3生成的调控因素a.主要因素：钙磷代谢的紊乱血钙-1羟化酶活化- 25-（OH）D3转变为1,25（OH)2D3。血磷- 1羟化酶活化- 25-（OH）D3转变为1,25（OH)2D3。甲状旁腺-甲状旁腺激素促进骨钙磷动员及肠道钙磷的重吸收，纠正低钙低磷 - 1羟化酶活性抑制甲状旁腺素分泌、肾脏局部超短负反馈- 1羟 化酶活性，同时诱导24-羟化酶mRNA表达增加，启动侧链 氧化，促进25-羟维生素D降解和排泄。b.肾

11、脏功能受损，有效肾单位减少- 1羟化酶生成减少- 1,25（ OH)2D3 c.降钙素、生长激素、胰岛素、催乳素、雌激素、孕激素等均能刺激1,25 （OH)2D3的产生.（生长发育、生殖繁衍时矿物质需求增加）d.代谢性酸中毒、大剂量糖皮质激素、成纤维细胞生长因子23等能诱导增 强24-羟化酶抑制1,25（OH)2D3的产生三、1,25-(OH)2D3的作用1.对钙的吸收（主动转运为主）肠道中：食物中钙-小肠上皮细胞顶端膜上的钙离子通道摄 入-细胞内钙离子结合蛋白-将细胞腔面侧钙离子转运至基底 侧-钙离子转出细胞（细胞基质膜上ATP依赖性质膜钙泵主动转 运及Na-Ca交换）进入血循环抑制PTH的

12、分泌， PTH降低使远端肾小管钙的重吸收减少，增加 尿钙排泄，并减少骨钙的转运。2.对磷的吸收（被动吸收为主）但一小部分是能量依赖性的： 1,25（OH)2D3通过Na-K-ATP酶 供能上皮细胞Na-P共转运系统，刺激磷的摄取。3.对骨骼的作用（1）调控成骨、破骨细胞的分化和功能：对破骨细胞的募集和分化起主 要作用，最终形成完全成熟的破骨细胞；对成骨细胞前体细胞募集、分 化到形成完全成熟的成骨细胞这一过程是减弱作用，并阻碍成熟的成骨 细胞分化功能（型胶原蛋白、碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白等）（2）维持骨和软骨钙化：维持细胞外液钙磷的足够浓度来保证骨的钙化 （间接作用）4.对肾脏有保护作用:（

13、1）抗炎，活性维生素D通过减少肾组织MCP-1等 炎症因子水平的表达，阻止巨噬细胞浸润，下调TGF-1表达.(2)抗纤维化：1,25（OH)2D3可抑制TGF-1、FN而抑制肾间质成纤维 细胞的活化；活性维生素D直接与培养小鼠足细胞VDR结合增加Nephrin mRNA的水平,改善肾小球硬化。5.其他（1）循环血液中VitD水平与血压和血浆肾素活性呈负相关，研究表 明，通过抑制COX-2 -PEG2途径,从而抑制肾素分泌。（2）调节免疫:a.天然免疫系统：增加抗菌肽、Toll样受体、CD14从 而增加单核巨噬细胞杀灭病原微生物，减弱树突状细胞的抗原提呈作用 ，还可减弱单核细胞向树突状细胞分化；

14、b.获得性免疫:在体外促使Th1 向Th2转化，抑制Th1介导的过度免疫，此外可使Th17分泌减少从而减少 机体的过度炎症反应；直接调节B细胞的产生以及免疫球蛋白产生,可抑 制浆细胞经典途径产生记忆细胞。（3）胰岛素抵抗密切相关：研究证实，1，25-二羟维生素D3可以直 接抑制过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR-)的表达，并抑制3T3- L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，从而发挥其抗脂肪形成的作用，减少外 周组织的胰岛素抵抗；维生素D能够直接激活过氧化物酶体增殖物活化 受体(PPAR-)，调节脂肪组织和骨骼肌中的脂肪酸代谢，从而改善 胰岛素抵抗四、与疾病的关系糖尿病肾病： 1,25（OH)2D3

15、 能够抑制高糖所致 的糖尿病大鼠的肾脏系膜细胞的肥大。肾间质纤维化:1,25（OH)2D3可抑制TGF-1的下 游因子人结缔组织生长因子（CTGF）;可部分拮 抗TGF-1引起的平滑肌肌动蛋白和细胞外基质 纤维连接蛋白表达增多，并具有剂量依赖性.VitD在慢性肾脏病治疗中不良反应包括升高血钙 以及加重高磷血症。因此治疗过程中应监测血钙 、磷水平。肾素肾素是第一个被认识的肾脏激素，是一种蛋白水解酶，分子量约4万，主 要作用是分解血管紧张素原形成血管紧张素。一、特点1、肾素的表达：肾小球球旁器的颗粒细胞合成和分泌，少数由致密斑、间 质细胞、出球小动脉内皮细胞合成2、调节a.肾脏入球小动脉压力下降-

16、入球小动脉牵张感受器激活-肾素 释放增加b.Na浓度降低-致密斑化学感受器激活-肾素释放增加c.支配入球小动脉壁的交感神经活动增强也可引起肾素释放增加e.Ang-球旁器的AT1-上调胞内Ca2+浓度，通过抑制腺苷酸环化 酶的激活和通过激活磷酸二酯酶1c而降低cAMP的水平，抑制肾素分泌。f.内源性中间代谢产物（最具代表性的是琥珀酸），其与细胞膜受体（ G蛋白耦联受体）结合后，激活肾素释放。其他：酮戊二酸的受体GPR99、嗅觉信号系统、维生素D、COX-2抑制 剂、促肾上腺皮质激素释放因子肽类家族的新成员Ucn，可能参与调控肾素 的释放，但具体机制不明确。二、肾素的表达与调节1、将血管紧张素原转化成Ang,在相关酶的作用下生成相应的活 性物质而发挥作用2、在培养的系膜细胞中肾素与肾素受体结合后，即使在大量的 ACEI/ARB作用下仍可导致FN、PAI-1表达增加，