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1、妊娠期结核 妊娠期哮喘2014.1.1妊娠期用药历史回顾l1949年 己烯雌酚 60年代发现当 时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青 春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道 透明细胞癌。 l50年代链霉素导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿 大60年代l 反应停事件（Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹畸形的新生儿或肢体畸形儿出生。1药物对妊娠的影响1.受精后1周着床，2周形成胚泡： 这一阶段是“全” 或“无”的影响，即自然流产或无影响。 2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶 段，最容
2、易受药物影响，发生严重畸形。 3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结 构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某 些畸形（腭和生殖器）。 4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能 异常或出生后生存适应不良。内容n1、FDA分类n2、妊娠期合并结核n3、妊娠期合并哮喘美国FDA 妊娠期药物风险分类（2000年）n美国食品和药物管理局根据药物对胎儿的 致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A 、B、C、D、X5个等级FDA分类nA级 在有对照组的研究中，妊娠3个月的妇女未见 到对胎儿危害的迹象（也没有对其后6个月危害性 的证据），可能对胎儿的影响甚微。nB级 在动物繁殖性
3、研究中（并未进行孕妇的对照 研究），未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研 究中表现有不良反应，并未在妊娠3个月的妇女中 得到证实（也没有对其后6个月危害性的证据）。nC级 动物实验中证明对胎儿有不良反应（致畸或 杀死胚胎），但并未在孕妇中进行对照研究。本 类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的 危害之后，方可应用。nD级 有对胎儿危害性的明确证据，尽管有危害性 ，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死 亡的威胁或患有严重的疾病，应用其他药物虽然 安全但无效时），仍然要用。nX级 在动物或人的研究表明它可致胎儿异常，孕 妇应用这类药物显然是无益的。 常见抗感染药物的分级FDA 分类类抗微生物
4、药药A. B.青霉素类类 头孢头孢 菌素类类 青霉素类类内酰酰胺酶抑制剂剂 氨曲南 美罗罗培南 厄他培南红红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素两性霉素B 特比萘萘芬 利福布丁 乙胺丁醇甲硝唑唑 甲硝唑唑 呋呋喃妥因 甲硝唑唑C. 亚亚胺培南/西司他丁 氯氯霉素 克拉霉素 万古霉素氟康唑唑 伊曲康唑唑 酮酮康唑唑 氟胞嘧啶嘧啶磺胺药药/甲氧苄苄 啶啶 氟喹诺酮类喹诺酮类 利奈唑唑胺乙胺嘧啶嘧啶 利福平 异烟肼肼 吡嗪酰嗪酰 胺D.氨基糖苷类类 四环环素类类X.奎宁 乙硫异烟胺 利巴韦韦林3、妊娠期合并结核n孕妇患有结核时(主要是肺结核),合理的治疗不但 对胎儿无害,且能防止胎儿受母体疾病的影响。n
5、孕妇在妊娠中后期确诊患结核病后,应当积极治疗 ,不应认为药物对胎儿有影响而停药,使结核病情 得不到控制而扩展。n妊娠早期发现结核,可行人工流产术;妊娠中、晚期 发现结核病,引产并不比积极抗结核治疗,直至足月 分娩者预后好。3、妊娠期合并结核n妊娠期抗结核治疗应持更加积极的态度,治疗的方 法与非妊娠期相同。n晚期妊娠合并结核,可在病情允许情况下,严密观 察,产后立即予以抗结核治疗,并停止母乳喂养。n少数患者分娩后易造成血行播散性结核病,因而分 娩后应加强抗结核治疗。n迄今已明确肯定与胎儿畸形无关的抗结核 药有异烟肼、乙胺丁醇。n异烟肼配伍乙胺丁醇抗结核治疗,疗程通常 为612个月（胎儿血药浓度约
6、为母亲血药 浓度的30%）RFPn由于利福平能抑制DNA依赖的RNA多聚酶 ，尤其既往动物实验证实妊娠3个月内应用 RFP有致畸作用。但国外有文献报道，妊 娠期接受RFP抗结核治疗，胎儿畸形发生 率在正常胎儿畸形率之内。故美国胸科协 会与疾病控制中心把RFP列入首选药物之 一。但我国防痨协会明确指出： 3个月以内 孕妇禁用。PZA n吡嗪酰胺(PZA)孕妇应用本品对胎儿安全性的 研究尚不充分，由于PZA有较高肝毒性。每天 口服剂量达3g时，约15患者出现肝损害， 妊娠期常在一线抗结核药产生耐药性时应用。禁用的药物n(1)利福霉素类(3个月以内孕妇禁用 )n(2)异烟胺类n(3)氟喹诺酮类n(4
7、)氨基糖甙类n(5) 对氨水杨酸n(6)垂体后叶素治疗方案n 美国胸科协会和疾病控制中心的推荐，妊 娠期间结核首选治疗应该包括异烟肼、利 福平、乙胺丁醇。治疗3个月后异烟肼和 利福平再继续治疗6个月(要求细菌对上述药 物敏感)。n而我国的治疗方案：妊娠前3个月，抗结核 药的应用以异烟肼(03 gd)配用乙胺丁 醇(体重50 kg ，1 gd)。怀孕已过3个月则应用异烟肼加 乙胺丁醇的基础上加上利福平(030 45 gd)。妊娠期合并哮喘哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。妊娠期合并哮喘 的发生率约为1%，出现哮喘持续状态约占0.2%。全球通行 的妊娠期哮喘的治疗原则如下：正确评价产妇和胎儿的临床状
8、况。避免接触诱发因素。药物治疗。健康教育。心理支持。妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的， 在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时，应当考虑 哮喘本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响。妊娠对哮喘发作的影响目前认为,怀孕对哮喘的影响主要包括两 个方面: 机械性因素的影响，怀孕后内分泌系统变化的影响孕激素、雌激素 ;黄体酮 ;列腺素F2a 哮喘对妊娠的影响n轻微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠结局n严重的以及控制不好的妊娠可以导致严重的并发症。比如， 剖宫产、先兆子痫、生长发育延迟、早产、产后出血以及其 他围产期并发症，并且可以增加母亲的发病率和死亡率。1/3理论n 哮喘患者在妊娠期约
9、有13患者病情加重 ，13患者病情好转，13患者病情无特 殊变化治疗原则药物治疗的首要目的是使患者保持无症状，并使患者在 整个妊娠期保持正常的肺功能怀孕期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重。临床上对于哮喘的评价包括主观评价和肺功能的评价。怀孕期间治疗哮喘的主要目标是避免胎儿缺氧。尽可能用非药物治疗，尽可能选用吸入方式，减少口服和静脉给药 。具体用药肾上腺糖皮质激素泼尼松 n FDA划分为C类，是目前临床上应用最广泛的 激素制剂。由于胎盘内存在11-脱氢酶，大部分 泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期 每日服用泼尼松等于或小于10mg，是一个较为通 用的安全剂量。病情严重时可每日增至
10、 30 40 mg，连续 3 7 d，逐渐减量。地塞米松 FDA划分为C类，目前尚无关于应用地塞米松致 胎儿畸形的报道。因为11-脱氢酶对地塞米松的 灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不 足34周的早产儿，有明显的促胎肺成熟的作用。布地奈德 布地奈德是目前FDA批准的唯一一 个B级的吸入型皮质激素吸入剂、喷雾剂、联合制剂（普米克都保） （信必可）n目前尚无确切证据表明早期使用激素对胎儿有致 畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否 则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死 胎，还可增加母婴感染的机会。2受体激动剂选择性作用于2受体，具有直接扩张支气管 平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通
11、透性，抑制 肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用， 为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。短效2受体激动剂适用于所有类型的孕期哮 喘。给药途径包括吸入、口服。常用药物为沙丁 胺醇、特布他林等。长效的2受体激动剂属于妊娠C类。常用药物 有沙美特罗、福莫特罗。特布他林FDA划分为B类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用 治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的 药物浓度平均为母血中的36%。动物实验和早期 孕妇使用均未发现本品有致畸作用。口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后 出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作 用于呼吸道，全身的不良反应较少沙丁胺醇 FDA划分为C类。主要用于治疗支气
12、管哮喘， 在产科临床有用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应 用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相 关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以 及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血 ，故分娩时应避免使用。M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道 胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作，也适用于因 精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘 发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂 。阿托品 FDA 划分为C类，产科临床主要用于手 术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。 雾化吸入可通过抑制胎儿的迷走神经，在 12-15分钟内使胎心率增加10-
13、35 次/分。在 人类，未发现本品有致畸作用。可用于妊娠期痉挛性疼痛异丙托溴铵 FDA 划分为B类，对支气管平滑肌有较高的选 择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更安全 、有效。动物实验与人类，未见本品明显致畸的 报道。氨茶碱FDA 划分为C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射 本品可引起胎仔爪趾畸形，但一般认为在治疗剂量范围内 不会导致胎儿发生严重不良反应。n孕妇茶碱血药浓度应维持在 5 12 g/mL，当血药浓度 大于 10 g/mL，可出现短暂的新生儿呕吐、震颤和心动 过速; 当血药浓度 30 g/mL时可引起严重中毒。应 密切监测血药浓度, 静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作 ，目前尚未
14、发现该类药物有致畸作用.妊娠期给予缓释茶 碱是安全的 (5 12 g/mL ).多索茶碱FDA 划分为C类。其作用和用途与氨茶 碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射 。据国外监测资料，孕妇早期应用本品， 结果显示其新生儿心血管畸形的发生率稍 高，不排除与母亲所患疾病相关。妊娠期妇女慎用,哺乳期妇女禁用白三烯受体拮抗剂n白三烯受体拮抗剂孟鲁司特和扎鲁司特属妊娠B 类药物,可以减轻轻、中度持续哮喘患者的症状、 改善肺功能、缓解支气管痉挛,它们的应用不增加 早产危险。n目前对于白三烯调节剂的人类妊娠研究很有限 ,ACOG-ACAAI推荐只有在妊娠哮喘患者对其他 药物抵抗,并且在妊娠前已显示其具有无可
15、匹敌的 疗效,才考虑应用白三烯受体拮抗剂色苷酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂，FDA 划分为B类。它不 能直接舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即 发和迟发性哮喘反应，皆有抑制作用。其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般用于慢 性哮喘患者。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好 。动物实验未发现本品有致畸作用，孕妇应用本品对胎儿 亦安全。硫酸镁FDA 划分为A类，对2肾上腺受体激动 剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可予静 脉滴注硫酸镁。为目前防治子痫的首选药 。n 美国哮喘教育和预防项目(NAEPP) 2005年发指 南建议：n 1.沙丁胺醇，短效吸入药物，是控制哮喘症状 的快
16、速缓解药物。患有哮喘的妊娠妇女应该随身 携带这种药物。n 2.对于有持续哮喘的妇女，吸入糖皮质激素 是控制基础炎症的首选药物。n 3.对于单纯吸入小剂量糖皮质激素不能很好 控制其持续性哮喘的妇女，指南建议增加药物剂 量或加用长效2受体激动剂。n 4.重症哮喘的治疗可能需要口服糖皮质激素. 。总结n妊娠哮喘可用2激动剂、抗胆碱药、茶碱、糖皮质激素、 白三烯拮抗剂、色甘酸钠、n妊娠结核 异烟肼+乙胺丁醇 必要时可用吡嗪酰胺，孕3月 后可使用利福平。n抗感染可用：青霉素、 头孢菌素、 内酰胺酶抑制剂、大 环内酯类、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、氨曲南、美洛培 南、厄他培南(B级) 、阿昔洛韦.避免使用氨基糖苷类、氯 霉素、四环素、喹诺酮类、病毒唑！n解热镇痛类：对乙酰氨基酚（B）、布洛芬（B/D）妊娠 早期和中期可用。第28周至后期禁用n氨溴索：妊娠早期妇女不予采用，中、晚期慎用
