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1、脑靶向给药系统傅国强一、概述二、血脑屏障三、实现脑靶向给药的途径目录四、评价方法五、前景与展望一、概述（一）、定义靶向给药系统(targeting drug system),系指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统。脑靶向给药系统：靶部位 脑部/中枢神经系统（二）、特点及优势与其他制剂相比：与其他制剂相比：l l靶向性，药物集中于靶区；靶向性，药物集中于靶区； l l减少用药剂量；减少用药剂量； l l提高疗效；提高疗效； l l减少药物的毒副作用减少药物的毒副作用 第一代 常规制剂 崩解度水平第二代 肠溶制剂 溶出度水平第三代 缓控释制剂 盐酸曲马多缓 释片
2、第四代 靶向制剂 如赫赛汀靶制剂罗氏第一个生物基因 （三）、药物制剂发展历程二、血脑屏障（一)结构 脑屏障：血-脑屏障（BBB）、血脑脊液 屏障、脑脊液脑屏障三部分构成。其中 血-脑屏障由致密的毛细血管内皮细胞及 其之间的紧密连接、基质和周细胞、星形 胶质细胞及细胞外基质构成，所起的屏障 作用最大。血脑屏障模式图 a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑 脊液-脑屏障 AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑 脊液（二）血脑屏障的转运方式研究表明血脑屏障是相当稳定的, 物质通 过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆 蛋白质结合程度、特定的载体转运系统等有 关。1.被动扩散方式自由出入；如：
3、水、氧、 一氧化碳、碳酸氢根等; 2.以受体或载体介导转运入脑内；如多巴 胺、5-羟色胺、左旋多巴等; 3.可通过血脑屏障内皮细胞间的紧密连 接进入脑内;如中药中的芳香类物质,（ 薄荷、冰片、麝香等）4.通过神经传导进入脑内，如：某些病毒 和细菌三、实现脑靶向给药的途径 （一）化学方法通过改造药物分子的结构或制成前体药物。1.药物的结构修饰药物穿透血-脑屏障的过程是一个与膜蛋白和膜介质相互作用的过程，主要依赖于药物与细胞膜蛋白之间的静电作用和立体结构对应关系，因此可通过建立分子立体空间结构，静电场与药物透过能力之间的构效方程，从空间立体，亲脂性方面设计一些可透过血-脑屏障的中枢神经系统药物。2
4、.化学传递系统 化学传递系统（CDS）是一种输送药物透 过生理屏障到达靶部位，再经机体内生 物转化释放药物的药物传递系统，其基 本结构是药物与配体的复合体，这种复 合体具有足够的亲脂性和一定的立体空 间结构，能透过血-脑屏障，当转运入脑 内后即发生离子化，不能再透过血-脑屏 障返回体循环，接着进一步反应释放出 活性药物和配体，达到脑内治疗目的。1）对于一些亲水性的四噻唑类化合物 可通过闭环反应键合到配体上。2）利用血-脑屏障上的转运受体作为化 学药物的靶点。（氨基酸转运载体、低 密度脂蛋白载体、胆汁素转运载体）（二）鼻腔给药系统大量研究结果已证明低分子量的药物或多肽 以鼻黏膜给药方式可进入中枢
5、神经系统或脑 中各部分区域。药物通过嗅觉上皮细胞转运 的方式主要有三种途径：(1）细胞内转运。（2）细胞侧转运。（3）嗅觉神经转运。研究鼻黏膜给药和静脉注射给药后大鼠 脑中不同区域可卡因的分布情况。结果 发现，给药2min后，鼻黏膜给药组脑中 嗅球区和血浆的药浓曲线下面积之比显 著大于静脉给药组，而且脑内嗅球区和 血浆中可卡因的浓度基本相同。（三）联合用药开启血-脑屏障合用一些渗透促进剂开启血脑屏障，使活性药物透过血脑屏障进入脑内已成为脑靶向给药研究的热点。3.1合用高渗性物质将尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖、甘油等高渗溶液注入颈动脉内，使血-脑屏障内皮细胞发生紊乱，可暂时增加血-脑屏障通透性，
6、提高脑中药物的浓度，达到治疗目的。3.2中药芳香类物质的合用本草纲目记载薄荷、冰片、麝香等中药芳香类物质具有“芳香开窍，引药上行”的功效。动物实验已证明它们可提高血-脑屏障的通透性。如：大鼠灌服冰片后，能增加大鼠脑中庆大霉素的浓度；冰片可延长大鼠体内的磺胺嘧啶分布相半衰期，增加脑中磺胺嘧啶的浓度；中药芳香开窍剂对急性脑血管病意识障碍的促醒作用，可见通过合用中药芳香类物质能提高药物的脑内通透性，对中枢神经系统疾病起到一定的治疗作用。3.3多药耐药性（MDR）逆转剂 的合用近年发现血脑屏障毛细血管内皮细胞膜上P gp 的结构和功能与肿瘤细胞的Pgp 相似 , 在脑内转运中起重要作用。Pgp 是一种
7、 含有1300 个氨基酸、分子量1700 kD 的能量 依赖型载体蛋白。它与底物结合特异性较差, 能与多种底物存在竞争性结合。其底物称为 多药耐药性(MDR ) 逆转剂, 由于竞争性结合 使得MDR 逆转剂能提高其它药物的脑内渗透 性。目前发现的MDR 逆转剂主要有天然产物 (长春花碱、长春新碱、利血平等)、钙 离子拮抗剂(硝苯地平、尼莫地平等) 和 内源性激素类物质(孕酮、睾酮等)。MDR 逆转剂不仅可提高脑内药物的浓度, 而 且还可改变药物脑内动力学特征。临床上对脑肿瘤的治疗，采用联合化疗 的方法是一种科学合理的治疗方法。（四）胶态给药系统 胶态给药系统：脂质体、脂肪乳、毫微粒、 纳米粒。
8、包有吐温80的毫微粒是以细胞内吞方式进入 脑中。一些易于分解的多肽或不能通过血-脑 屏障的药物通过制成包有吐温80的生物降解 毫微粒在动物身上已取得一定的治疗效果。（五）受体介导的给药途径血-脑屏障内皮细胞上有大量的受体，通过克 隆得出它们的特异性抗体，并以之为药物载 体，可实现药物的脑内转运。通过基因工程手段，克隆出血-脑屏障内皮细 胞膜上胰岛素受体的MAb抗体，并以此为药物 载体，把一些不能通过血脑-屏障的神经诊断 剂和神经中枢治疗药物输送到脑部，在动物 身上已取得成功。利用血-脑屏障上新发现的运铁蛋白受体，把神 经生长因子（NGF）连到鼠源性运铁蛋白受体 抗体上，实现了神经生长因子的脑内
9、转运。（六）缓释聚合物释放系统研究表明各种聚合物材料包封神经活性 分子直接注入脑内病变部位可达到几个 星期甚至几个月的缓释效果。目前应用较多的可吸收共聚物有聚乳酸 酯共聚已二酸酯（PLG）、聚乙烯乙酯 （EVAc）、硅酮等。神经生长因子-葡聚糖复合物在大鼠实验 中已获得成功，它不仅能控制脑内药物 的释放速率还能降低脑内神经生长因子 的清除率。现已有BCNU-聚羧苯氧丙烯酸 共聚二酸聚合物上市，商品名为GLIADEL Wafer.（双氯乙基亚硝脲）（七）细胞治疗 蛋白质、多肽类药物不能通过血-脑屏 障且易被体内酶降解和代谢。细胞治疗 给药有助于克服这些缺点。7.1直接细胞移植治疗 对帕金森病治疗
10、取得一定效果。7.2聚合物包封的细胞移植治疗如：把分泌多巴胺的细胞经聚合物囊化 包封后，直接植入纹状体中，对帕金森 病治疗效果较好。 四、评价方法（一）、活体动物观察法和组织染色法（二）、光谱法和色谱法采用HPLC法和荧光检测器观察了头孢氨苄经不 同途径（鼻腔滴注、静脉注射、腹腔注射）给药 15分钟和30分钟时CSF和血浆中药物浓度，结果显 示血浆中药物浓度无显著差异，但CSF中药物浓度 有显著差异，鼻腔给药后CSF中药物浓度比静脉注 射或腹腔注射高出几十倍。（三）同位素标记法常用同位素：3H、14C、125I将125 I - 神经生长因子鼻腔给药后, 利用照相示踪技术考察药物在不同部 位脑组
11、织的动态分布过程, 结果表明放 射性首先出现在嗅球,且放射性在嗅球 的聚积与鼻腔给药剂量和放射性在嗅粘 膜上皮的浓度呈线性相关, 而与静脉注 射剂量无关。（四）微渗析技术以透析原理在体取样技术。以大鼠为实 验动物，获得了利多卡因在脑脊液、嗅 球和小脑中的动态分布曲线。（五）其他方法荧光标记抗体法、电子显微技术和免疫 化学技术等。五、前景与展望前景： 近年来, 由于中枢神经系统疾病发病 率不断增加, 特别是脑肿瘤发病率以及死亡率 不断增加, 脑靶向给药日益受到重视。现阶段研究结果表明: 毫微粒给药系统、受体 介导给药系统、中西复方给药系统等新型的脑 靶向给药系统能克服血脑屏障的阻碍作用并 已取得一定的治疗效果。脑内注入的缓释聚合 物给药系统以及细胞治疗给药系统避开了血 脑屏障, 并可达到一定的脑内缓释效果。展望：随着对血-脑屏障的转运机制以及 脑内发病机理认识的深入,脑靶向给药研 究必有突破。
