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1、多吉美（索拉非尼）治疗原发 性肝细胞肝癌的研究进展l 肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国。l PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄4060岁,男：女=4：1。多吉美: HCC研究背景多吉美: HCC研究背景l 肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术的晚期HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅34个
2、月左右。多吉美: HCC研究背景l 对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓解率大多10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模期临床试验的数据以供参考。l 阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为10%15%，且不能延长患者生存期。l 可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。多吉美: HCC研究背景l 多吉美的作用机制与肝癌： 实验研究发现Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存 和增殖中发挥了重要的作用； 肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和5
3、3%的肝硬化患者中呈激 活状态和过表达； 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时 抑制VEGFR 和 PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的 生成。多吉美（索拉非尼）治疗 日本HCC的期临床研究HCC I期临床研究：研究目的与入选标准 主要目的 索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学； 次要目的 索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。u研究人群u不能切除和标准治疗无法治愈；u既往未接受系统化疗；uChild-Pugh分级为A或B级； u年龄18岁uECOG 体力状态评分为 0或1； u预期寿命 12周；u造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。HCC I期药代动力学
4、研究多吉美400mg Bid 非HCC vs HCC ,非日本人 vs 日本人无显著种族间差异或无显著肝功能差异非日本晚期实体瘤患者非日本HCC患者(Child-Pugh A)非日本HCC患者(Child-Pugh B)日本晚期实体瘤患者日本HCC患者(Child-Pugh A)日本HCC患者(Child-Pugh B)HCC I期临床研究: 药物不良反应HCC I期临床研究:疗效数据Screenin gCycle 1治疗 HCC的疗效: SDs and 1 PR (RECIST评价：肿瘤缩小54% )HCC I期临床研究:有效治疗HCC的证据Screenin gCycle 1HCC I期临床
5、研究: 结论 种族间无显著药代动力学差异； ChildPugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异； 200 mg bid 和400 mg bid 在HCC患者体内耐受性均良好 ； 临床疗效的证据(SDs, 1例经证实为PR)。 推荐：多吉美治疗日本HCC患者的/临床研究的剂量为400mg po Bid .多吉美（索拉非尼）治疗 HCC的期临床研究Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300HCC期临床试验：设计与目的l 设计： 国际、多中心、非对照的期临床试验； 参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列和美国l 目的： 评估Sorafe
6、nib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。HCC期临床试验：入组标准l 入组标准： 不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗； ECOG评分为0或1级； Child-Pugh肝功能分级：A级或B级； 血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。HCC期临床试验 ：病例情况 2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价； 其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄2886岁 ( 平均69岁)； 肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（ 28%），不明1例（
7、1%）； 肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有 66例（48%）； TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%）， IV 期91例（66 %）； AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。HCC期临床试验 ：治疗 接受： Sorafenib 400mg po Bid 4 weeks 为1个周期, 根 据WHO标准，每2个周期进行评价; 同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法 检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析； 平均服药时期为3.4个月(0 7.4个月),
8、平均周期为4个(19 个),72% 的病例(92/128)接受6个周期； 132例中断服药, 79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良 反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。HCC期临床试验:有效性数据按WHO标准的疾病反应率 (研究者评价)：部分缓解(50%, PR): 8(5.8%)少部分缓解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%)疾病稳定(SD, 16weeks): 50(36.5%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2% 其他有效性指标：疾病进展时间(TTP)： 4.2月中位总生存期(mOS)： 9.2月 既往文献表明HCC患者的mOS 仅
9、为90 天。HCC期临床试验:有效性数据HCC期临床试验:有效性数据HCC期临床试验:有效性数据按照WHO标准(独立评价)： 部分缓解 ( 50%, PR): 3 (2.2%) 少部分缓解 (25 - 50%, MR): 8 (5.8%) 疾病稳定 (SD, 16weeks): 46 (33.6%) 疾病进展 (PD): 48 (35.0%) 不能评价 32 (23.4%) 疾病控制率 (PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指标(独立评价)： 疾病进展时间(TTP)： 5.5 月HCC期临床试验:中央坏死 尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏 死（Tumor Necr
10、osis, TN）； 对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿 瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean TN 为9.8%(0.4%33.5%),肿瘤的直径是6.4cm(2.514.2 cm),面 积是28.9 cm2 (5.391.3 cm2). 随访，mean TN 变为 27%(0.7%75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.716.0 cm),面积是 36.9cm2(2.1162.5 cm2 ).HCC期临床试验:中央坏死基线基线: AFP 219 : AFP 219 第第 8 8 周周 : AFP 36: AFP 3610x6 cm10x6 cm11x7
11、cm11x7 cmHCC期临床试验:中央坏死HCC期临床试验:安全性数据与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应 (疲乏29.9%)；3度不良反应有疲乏 (9.5%), 腹泻 (8.0%), 手足综合症 (5.1%)。137 例患者中，有67例死亡：l与研究药Sorafenib无关；l主要因为疾病进展或肝功能衰竭；l60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出血。 HCC期临床试验:安全性数据050100150200250300350 至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200期临床试验中肝
12、细胞癌的组织活检数据(n = 33)HCC期临床试验：pERK与疗效更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应 有关，如TTP更长P = 0.00034HCC期临床试验：C-P分级与药动学HCC期临床试验：C-P分级与血药浓度HCC期临床试验:研究结论 索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性； 索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生； 对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究； TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性； 基因表达谱数据，可以用于进一步评价的期临床试验中； 这些数据为
13、进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机期临床试验提供支持。Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, October 2004多吉美（索拉非尼）在 中国的研究现状索拉非尼在中国：研究现状 原发性肝细胞肝癌：Sorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌 的随机双盲对照研究 （2005.8-） 肾细胞癌：11559试验 （2005.12-2006.5)IIT（由研究者发起的研究）:Sorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床研究 （2006.4-）索拉非尼治疗晚期HCC的随机双盲、安慰剂 对照的全球期临床研究 (1:1) 随机分组比例多吉美
14、安慰剂400 mg b.i.d. 连续给药主要终点： 总体生存期 (OS)(提高40%) 或 至症状进展的时间 (TTSP)(延长30%) 次级终点： 至疾病进展时间 (TTP) (延长67%) 总体疾病控制率 生活质量 (QoL)资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议n 560 晚期HCC患者 n Child Pugh A级 n ECOG 评分: 0,1,2索拉非尼：亚太地区研究概述 患者例数 研究中心 中国大陆: 15个中心 台湾地区: 5 个中心 韩国: 5 个中心随机化总例数索拉非尼组安慰剂组总例数 222 148 74 中国大陆 150 100 50 台湾地区 4
15、2 28 14 韩国 30 20 10 终点安全性 (描述的)；中国大陆64:7099109 Vincent PW et al. Posters presented at AACR July 2003, Washington, DC研究背景：索拉非尼 索拉非尼，多吉美，Bayer43-9006 由Bayer和 ONYX公司联合开发研制： 一种新型的多靶点的小分子信号传导抑制剂；- 对Raf-1和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性有很强的抑制作用；- 能抑制VEGFR-2/-3, PDGFR-，Flt3 c-KIT多个受体的酪氨酸激酶活性 ； 全球唯一的已应用于临床的Raf激酶抑制剂； 口服制剂，使用方便。多吉美的作用机制 多吉美的主要抗肿瘤机理：多靶点、双
