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1、I I期临床试验期临床试验 目的：研究人对新药的耐受程度，了解新目的：研究人对新药的耐受程度，了解新 药在人体内的药代动力学过程，为药在人体内的药代动力学过程，为II II期临床期临床 提供安全有效的给药方案。在健康志愿者提供安全有效的给药方案。在健康志愿者 身上试验。身上试验。 1 1 人体耐受性试验人体耐受性试验 2 2 药代动力学试验药代动力学试验 在健康志愿者进行药在健康志愿者进行药 动学参数和生物利用度测定。动学参数和生物利用度测定。 IIII期临床试验期临床试验 目的：目的：确定药物疗效适应症和副作用，确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。对该药安全有效性作出初
2、步评价。1.1.IIII期临床试验应符合期临床试验应符合 四性四性 原则原则 ： 代表性代表性 试验抽样应符合总体规律。试验抽样应符合总体规律。 重复性重复性 研究结果经得起重复检查。研究结果经得起重复检查。 随机性随机性 分组应符合随机分配原则。分组应符合随机分配原则。 合理性合理性 试验设计要合理。试验设计要合理。2. 2. 药效评定标准药效评定标准 一般采用四级标准一般采用四级标准： 痊愈、痊愈、 显效、显效、 好转。好转。 无效。无效。 以痊愈显效好转，合计计算有效率。以痊愈显效好转，合计计算有效率。3. 3. 不良反应评价不良反应评价 A A型：型： 由药效引起，或与其它药物相互由药
3、效引起，或与其它药物相互 作用引起得。作用引起得。B B型：型： 特异性反应。特异性反应。 IIIIII期临床试验期临床试验 IIII期的延续，扩大的临床试验，完成期的延续，扩大的临床试验，完成300300病病 例临床试验。例临床试验。 目的：目的：在较大范围内评价新药的有效性和在较大范围内评价新药的有效性和 安全性。安全性。 IVIV期临床试验期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。即上市后临床试验，又称上市后监测。 目的：目的：进一步考察新药的安全有效性。进一步考察新药的安全有效性。 包括一下内容：包括一下内容： 1 1 扩大临床试验扩大临床试验 2 2 特殊对象临床试验特殊对象临床
4、试验 3 3 补充临床试验补充临床试验对新药认识的阶段性对新药认识的阶段性 一般经过一般经过4 4个阶段：怀疑推崇低谷合个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。理应用。 血浆药物浓度与药效血浆药物浓度与药效 第第2 2章章 血浆药物浓度及血浆药物浓度及 监测的临床意义监测的临床意义一、血药浓度与药效相关性一、血药浓度与药效相关性 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：一些因素影响血药浓度和药效： 剂量剂量-血药浓度血药浓度-药效药效 个体差异个体差异 个体内差异个体内差异 剂型及给药途径剂型及给药途径 疾病状况疾病状况 疾病情
5、况疾病情况 药物相互作用药物相互作用 药物相互作用药物相互作用1 1 地高辛地高辛 血药浓度与药效、中血药浓度与药效、中 毒及心室率毒及心室率 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关 。 地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效 相关性较差；而与控制心房颤动地相关性相关性较差；而与控制心房颤动地相关性 较好。较好。 地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明 显地依从性。显地依从性。 2 2 异烟肼异烟肼 血药浓度与药效、血药浓度与药效、 外周神经病变外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之
6、间成相异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相 关性。关性。 外周神经病变的发生率不取决于剂量，外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依而依 赖于体内血药浓度的持续时间。赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。因此，慢乙酰化者发病率高。 异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。性有相关性。3 3 苯妥英苯妥英 有效血浓度与癫痫发作有效血浓度与癫痫发作4 4 氯霉素氯霉素 血药浓度与毒性血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性二、血药浓度与药效的无相关性 击
7、中就发动药物击中就发动药物 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。药物早已消除，而药效仍持续一段时间。 如：单胺氧化酶抑制剂；如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平；利血平； 抗肿瘤药抗肿瘤药 等等血药浓度监测血药浓度监测 一、靶效应、靶浓度一、靶效应、靶浓度 靶效应靶效应临床药物治疗的终点临床药物治疗的终点 药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中治疗的目的或终点，也可
8、以是一个代用的或中间的治疗指标。间的治疗指标。 靶浓度靶浓度药物治疗的中间性终点药物治疗的中间性终点 靶浓度靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定二、靶浓度的测定 适用于下列情况：适用于下列情况： 1. 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标；找不到一个靶效应作为治疗指标； 2.2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；个体之间药动学变异大，而个体内变异小； 3. 3. 药物的治疗指数很小；药物的治疗指数很小； 4. 4
9、. 新药的临床试验新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性三、血药浓度监测的局限性 1 1 血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因： 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物； 血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致； 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 物；物； 受体的密度，其周围的受体的密度，其周围的 pHpH值及电解质浓度，可值及电解质浓度，可 明显影响药效；
10、明显影响药效； 同一剂量服用后，药效却不同。同一剂量服用后，药效却不同。 1 1 游离血药浓度的测定游离血药浓度的测定 测定血浆游离药物，可用下列方法：测定血浆游离药物，可用下列方法： 平衡渗透法平衡渗透法 超离心法超离心法 超滤法超滤法 凝胶滤过法凝胶滤过法 药物与蛋白结合取决于药物与蛋白结合取决于： 药物与蛋白质的亲和力药物与蛋白质的亲和力 药物浓度药物浓度 蛋白质浓度蛋白质浓度 结合部位上是否有其它物质存在结合部位上是否有其它物质存在。 1 1 唾液中药物浓度的测定唾液中药物浓度的测定 与血浆血药浓度监测相比，其特点：与血浆血药浓度监测相比，其特点： 取样方便取样方便 血浆药物浓度为总浓
11、度，而唾液浓度为血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 游离药物浓度游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围四、血药浓度测定的适应范围 1 1 为新药建立合理的治疗方案为新药建立合理的治疗方案 2 2 预防性治疗药物的血药浓度监测预防性治疗药物的血药浓度监测 3 3 治疗指数小的药物的血药浓度监测治疗指数小的药物的血药浓度监测 4 4 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 的症状极易混淆的症状极易混淆 5 5 药物口服吸收不规则药物口服吸收不规则 6 6 疑有耐药性发生疑有耐药性发生治疗药物监测
12、（治疗药物监测（TDMTDM） 一、一、TDMTDM的目的和意义的目的和意义 给药方案个体化给药方案个体化 二、在什么情况下，那些药物需要二、在什么情况下，那些药物需要TDMTDM 1.1. 写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物 2.2. 药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物 3.3. 在某些病理状态下在某些病理状态下 4.4. 合并用药时，药物之间的相互作用合并用药时，药物之间的相互作用 5.5. 需要长期服用的药物需要长期服用的药物 6.6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物中毒症状与疾病本身症
13、状不易区别的药物 三、三、TDMTDM的方法的方法 HPLCHPLC 荧光法荧光法 放射免疫法放射免疫法 荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法 四、四、TDMTDM的注意事项的注意事项 1 1 测试技术和方法必须具有高灵敏性测试技术和方法必须具有高灵敏性 2 2 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值 3 3 必须掌握好采药时间必须掌握好采药时间 4 4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 义更大义更大 5 5 有些药物的代谢产物具有活性有些药物的代谢产物具有活性 6 6 药物的旋光性药物的旋光性 7
14、7 样本必须及时测定。样本必须及时测定。第第3 3章章 临床药物动力学基础临床药物动力学基础 药物动力学药物动力学（又称药物代谢动力学，（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, pharmacokinetics, PKPK）是应用动力学的原理研究）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。 临床药物动力学临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药将药物代谢动力学基本原理和方
