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1、1肺系统的发育遗传学（上 ） 指导老师：王玉凤主讲人：柯其昌Developmental Genetics of the Pulmonary System2l一、研究背景l二、Lung specification and symmetry（肺的特化和对 称性）l三、Branching morphogenesis（分枝的形态发生）l四、Sacculation and epithelial cell differentiation（囊形成和上皮细胞的分化）l五、Mesenchymal differentiation and vascular development(肺间质的分化与血管发育)l六、Se
2、condary crest elongation and alveogenesis（ 第二嵴的延伸与肺泡化）l七、Transition to air breathing（过渡到空气呼吸）内容简介3l肺的结构与功能浅析肺是高等动物进行呼吸作用的器官。由大量的气管，有气 体交换功能的肺泡以及肺间质构成。人的支气管（第1级）至肺泡约有24级分支。支气管经肺门 入肺，分为叶支气管（第2级）。叶支气管经数十次分支为终末 细支气管（第1416级）。从叶支气管至终末细支气管为肺内 的导气部，是空气进入肺到达气体交换部位的同道。终末细支 气管以下的分支为肺的呼吸部，包括呼吸细支气管（第1719 级）、肺泡管（
3、第2022级）、肺泡囊（第23级）和肺泡（第 24级），是肺行使气体交换功能的场所。肺表面覆以浆膜（胸膜脏层），表面为间皮，深部为结缔 组织。肺组织分实质和间质两部分，实质即肺内支气管的各级 分支及其终端的大量肺泡，间质为结缔组织及血管、淋巴管和 神经等。一、研究背景4l哺乳动物的肺是作为腹侧前肠内胚层的侧芽（lateral bud）发育而来 的，它位于发育中的肝脏和胸腺之间。肺的发育在人类中起始于怀孕 期第5周，在小鼠中起始于怀孕期第9天，而且它被认为经历了四个不 连续的、随后的阶段：pseudoglandular（假腺期）, canalicular（ 小管期）, saccular（囊状期）
4、以及 alveolar（肺泡期）。见下图：FIGURE 41.1 A timeline for human lung development. Mammalian lung development occurs in discrete morphologic stages. The name and timing of the individual stages are shown, along with a general description of the cellular and molecular processes that occur during the different s
5、tages.动物肺发育的四阶段5l山羊胎儿肺的发育分为 5个时期：胚胎期（3-5周）：肺芽分支形成主支气管,主支气管长度 不断增长并萌芽出叶支气管。腺状期（6-12周）：以支气管树发育为主；终蕾呈腺状， 终蕾上皮细胞游离面可见短小的微绒毛；线粒体、 粗面内 质网及核糖体随着胎龄增加而逐渐增多，它们均位于细胞顶 部。6小管期（13-14周）：以呼吸部发育为 主，原始肺泡开始形成；终蕾腺状结构 逐渐消失，终蕾上皮细胞由高矮不等的 单层柱状上皮逐渐演变为立方形的原始 肺泡上皮；囊状期(第15周)：呼吸部发育显著， 肺内细支气管及其末端呈现出“充气”状 态；部分原始肺泡上皮细胞分化为扁平 的肺泡型细胞
6、和立方形的肺泡型细 胞；型细胞内出现嗜锇小体。肺泡期(16-22周)：以肺泡的形成和分 化为主,更多的肺泡上皮分化为扁平的肺 泡型细胞和立方形的肺泡型细胞。7l这些阶段是从形态学上确定的，而且每个阶段具有结 构上、细胞上和调控上不同的特征。人类中在肺发育 起始的前30周内，侧芽长成分支的管状结构，这表明 一种由导气管（conducting airways）组成的腺体产 生了。直到人类怀孕期第36周或小鼠出生后第4天，这 些导管以不能进行有效气体交换的囊结尾。l由于肺的未成熟在此时或之前出生的个体会具有增加 的发病率和死亡率。在怀孕期的最后几周和出生后的 最初几年，这些原始的囊（sacs）经历了
7、一个形态学 的过程而发育成为成熟的肺泡（mature alveoli）。 此过程由于侧芽的形成和延伸或囊外面伸出的脊而导 致肺表面积的大幅度增加。8l多数的成人肺疾病涉及到了肺泡腔（alveolar space） 的破坏。因此，对肺发育调控的透彻理解，包括肺泡的 形成和维护，能够鉴别出一种方法来促进肺成熟及支持 肺功能的再生。l在啮齿类动物中，与在人类整个怀孕期看到的相比，肺 的发育开始于孕中期且以一种延迟的方式进行。事实上 ，在啮齿动物中相当数量的肺成熟（lung maturation） ，包括肺泡化（alveogenesis）的整个过程，发生于出 生后。l人、绵羊和山羊胎儿至出生时肺的发育
8、已基本完善，处 于肺泡期；而兔、大鼠和小鼠的胎儿至出生时肺的发育 尚处于囊状期。肺泡表面上皮细胞的分化和气血屏障的 形成是肺发育的形态学标志。9l哺乳动物肺发育过程中不同的形态学事件和调节机制之间 的联系与脊椎动物肢体发育和黑腹果蝇幼虫气管发育具有 相似之处。这些形态学过程的调节已被充分地确定了（ Johnson et al., 1994; Tickle, 1999; Capdevila and Izpisua Belmonte, 2001;Ghabrial et al., 2003; Cabernard et al., 2004)，而且它已成为鉴别哺乳动物 肺发育的许多机制的基础。 l本章将
9、集中于阐述控制肺形成的起始（the initiation of lung formation），导气管分支的形态发生（airway branching morphogenesis），成囊作用（sacculation） ，呼吸道上皮细胞的分化（respiratory epithelial differentiation）以及肺泡形成（alveolar formation ）的主要调节机制。10二、LUNG SPECIFICATION AND SYMMETRY l肺是在发育的前肠内胚层（foregut endoderm）中经过一种还 未完全确定的过程特化出来的，但它需要HNF3,Gli,Shh和R
10、A (retinoic acid ,视黄酸) 信号(Ang and Rossant,1994; Motoyama et al.,1998; Litingtung et al.,1998; Mendelsohn et al.,1994; Desai et al.,2004)。但是在缺乏 FGF （fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）-1 或其受体FGF受体 (FGFR)-2 时肺发育不全(Peters et al., 1994; Min et al., 1998; Sekine et al., 1999; DeMoerlooze et al., 2000)。l尽
11、管HNF3特化了前肠的完成，但是调节肺芽起始（lung bud initiation）的其他分子似乎组成了一种调控模块，其中Gli充 当Shh途径的调节子，RA促进了FGF信号。虽然气管畸形（ tracheal malformations）在人类中并非罕见，但是这些缺陷 的遗传基础目前还未充分确定。11l哺乳动物的肺是明显地不对称的，其叶片（lobes）数目在 左肺（人类3个，小鼠1个）和右肺（人类2个，小鼠4个） 是不同的。l肺对称性的特化是通过与被用来定义整个机体左右轴相同 的机制发生的；主要是TGF- (transforming growth factor-，转化生长因子 )相关的分子N
12、odal, ACVR2, Lefty-1和Lefty-2以及同源基因（homeobox gene）Pitx2 。l最近的数据表明Fog2/GATA信号对于合适的肺叶分隔（ lobar septation）是必需的(Ackerman et al.,2005);这 也暗示了Fog2作为人类肺发育不全（lung hypoplasia）和 先天性膈疝的一种潜在的遗传决定因素。12三、BRANCHING MORPHOGENESIS l肺发育是一个由多种生长因子协同调控的复杂过程，分枝化 形态发生是肺发育早期的主要过程，初始的气道组织持续生 长、反复分枝，形成复杂的树状气道系统。此后，气道末端 膨大成终末
13、囊，再进一步发育形成肺泡结构。13l在过去的十年中，遗传分析已经使人们了解了导气管分 枝的形态发生的调节机制。很多调节途径促成了此过程 ，包括EGF（表皮生长因子），TGF-（-转化生长因 子）/ BMP (bone morphogenetic protein ，骨形态发 生蛋白)以及FGF（成纤维细胞生长因子）信号途径。l尽管EGF受体突变型显示出分枝的严重减少和迟缓的肺发 育(Warburton et al.,1992; Miettinen et al., 1997) ，但这也许是细胞增殖减少的结果(Goldin and Opperman,1980)。14BMP-4和Smad在肺发育调控中
14、的作用lBMP4是一种在发育过程中起重要的生长因子，参与轴向信 息的确立和多种器官的形成。BMP4通过Smad1、Smad5和 Smad8这三种细胞内信号分子传递到细胞核内，控制效应 基因的表达。l肺发育过程中BMP4始终表达于发育中的肺的远端，控制肺 组织沿远近轴的分化，抑制BMP4导致末梢肺组织发育不良 ，BMP4调控肺组织发育地具体机制仍有待进一步深入研究 。15lBMP-4似乎参与了与FGF-10相关的分枝形态发生的信号 途径，从而特化了分枝的起始和生长位置。BMP-4是在 生长的芽的尖端的上皮细胞中表达的，而与其紧靠的 是附近间充质（mesenchyme）FGF-10的表达(Bell
15、usci et al., 1996)。lBMP-4也许是通过促进胞外基质分子，比如纤连蛋白， 其充当形成分枝裂缝（branching clefts）的物理障 碍 (Sakai et al.,2003)的聚集来抑制了延伸，而促 进了分枝(Weaver et al.,2000)。最近数据表明BMP-4 能够对促进分枝起积极作用(Bragg et al.,2001)。16l胚胎肺发育过程中Smda1以一种动态模式始终表达于末 梢肺组织，在胚胎肺发育的特定阶段，肺间质之中的 平滑肌细胞和成肌纤维细胞表达Smda1，间质中的 Smda1可能与这两类细胞的分化相关。lSmad1在胚胎肺发育过程中起着极为重
16、要的作用，在胚 胎肺发育早期Smad1参与肺分枝化形态发生的调控，是 气道分枝化的必需因子，在胚胎肺发育的中后期， Smdal与末梢肺组织的发育，特别是型和型上皮 细胞正常分化相关。lSmad1所介导的BMP4通路的信号，是维持小鼠肺发育早 期分枝化形态发生所必需的，降低Smda1的表达可抑制 气道上皮组织细胞的增殖和分化。17FGF在肺发育调控中的作用lBMP-4和FGF-10在协调分枝的形态发生上起重要作用，它 能特化芽/小管（bud/tubule）形成的的时间和位置。lSutherland et al.(1996)是第一个鉴定FGF信号在分枝形 态发生中发挥重要作用。用黑腹果蝇幼虫的气管发育作为 模式系统，他们鉴定了果蝇FGF配体及其受体的动态表达 。l此系统的激活对于促使小管延伸和分支整合是必需的。在 小鼠中详细的研究已表明此调节过程的进化保守性，其中 FGF-10 和 FGFR-2分别充当相关的配体和受体(Bellusci et al.,1997)。其实，FGF-10
