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1、 抗恶性肿瘤药的临床应用Department of Pharmacology Zunyi Medical Colloge Deng Jiang什么是癌症？l癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不同的细胞和组织。l癌细胞的生物学特点:l细胞不受控制的繁殖和生长。l癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位，即转移。信号传导失常自分泌生长因子增加基质金属酶分泌增加癌基因激活 抑癌基因失活血管生成因 子分泌增加生长因子/ 生长 因子受体增加肿瘤形成的分子生物学基础肿瘤细胞生物学细胞复制过程正常细胞正常细胞 DividingDividing恶性转化2 2个细胞个细胞双倍化4 4个细胞个细胞1616个细胞个细胞10
2、x106个细胞 (20次的倍化) 肿瘤尚不可测量10x109个细胞 (30次的倍化) 肿瘤包块出现10x1012个细胞 (40次的倍化) 肿瘤重达2 lb41-4841-48次的倍化次的倍化 - -死亡死亡双倍化8 8个细胞个细胞 双倍化双倍化肿瘤细胞生物学致癌因子细胞突变血管形成迁移及浸润毛细血管/静脉/淋巴管形成粘附 微血管床捕获栓塞与循环向血管外组织间隙浸润 对微环境的反应肿瘤细胞增生 血管形成转移转移至其他 组织和器官转移多种细胞的移行 （淋巴细胞， 血小板）恶性肿瘤的流行病学nWHO 2000年数据：全球新发 恶性肿瘤患者男性530万，女 性470万，现患人数超过2200 万，死于这
3、一疾病的620万， 占总死亡人数的12.6%n预计到2020年每年新发生的病 人将达1570万，死亡 1000万 ，在发展中国家癌症总数将增 加73%，发达国家为29%n恶性肿瘤正在成为21世纪人类 的第一杀手！ 肿瘤的发病情况我国恶性肿瘤的现状u70年代癌症死亡70万，90 年代死亡130万，20年间癌 症死亡率上升12%u2000年癌症发病人数180- 200万，占世界总数的1/5 ；死亡人数140-150万，占 世界总数的1/4u在城市居民中，癌症已占死 因的首位。我国居民每死亡 5人，即有1人死于癌症1. 老龄化。2. 环境污染。3. 生活节奏、饮食结构的变化。4. 诊断水平提高。肿瘤
4、发病率升高的原因：恶性肿瘤病因的研究随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化（1）细胞病：（长期以来的认识）细 胞 生 长 失 控高度增殖 低度分化 不死化浸润、转移破坏正常组织功能障碍营养耗竭器官衰竭 恶液质死亡先天遗传：不全排除，有遗传性的个体易感性细胞行为异常的原因？失控增殖、低分化后天获得：外界环境诸因素(理化、生物等)体细胞基因突变细胞增殖周期紊乱（2）细胞周期病细胞周期周期一个细胞周期分：G1 、S、G2、M四个期。细胞周期的概念细胞周期间期丝裂期（M期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）前期中期 后期末期细胞周期 中的细胞G1期G2期S期M期细胞
5、周期分期分裂增殖的细胞n增殖细胞群n生 长 比 率处于G0期的细胞无分裂增殖能力的细胞大部分药物作用对象复发根源无害按指数进行分裂增殖的细胞群。growth fraction：GF，处于按指数进行 分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的 比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。 一般早期肿瘤GF值大。 非增殖细胞群DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-
6、 enter the cell cycleThe cell cycle肿瘤的诊断五级诊断1.临床诊断（病史，症状和体检）2.特异性理化检查（如生化，肿标，影像学等 ）3.手术诊断（包括腔镜）4.细胞学诊断（脱落细胞学，穿刺活检等）5.病理诊断肿瘤的诊断手段肿瘤标志物(1)甲胎蛋白：肝癌或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活动期、消化道癌症。各种诊断中专一性仅次于病理检查的诊断方法癌胚抗原：吸烟、妊娠、 大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他肿瘤。不少良性疾病也有15-53%的病人增高。只有辅助价值。CA15-3：主要是乳腺癌的标志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可超过正常。CA125：卵巢癌
7、的主要标记， 妇科良性疾病（盆腔炎性病变和子宫内膜异位症）、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道恶性肿瘤，也可出现CA125浓度增高。CA19-9：胃肠道恶性肿瘤增高，胰腺癌尤为明显，特异性跟更高，但慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、病毒性肝炎者，也可见增高肿瘤的诊断手段肿瘤标志物（2）胃癌抗原（ CA724 ）主要见于胃肠道，卵巢肿瘤，对胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。也是一个非特异性肿瘤标志物。细胞角蛋白19的可溶片段 （CYFRA21-1）：是一种新的检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值，特异性达87。对
8、鳞癌的敏感性高达76.5。前列腺特异抗原：诊断前列腺癌特异性高、敏感性强的肿瘤标志物。神经元特异性烯醇酶（NSE）：小细胞肺癌和神经母细胞瘤增高。人绒毛促性腺激素（HCG）妊娠、睾丸肿瘤和恶性滋养细胞肿瘤。大部分非精原细胞性睾丸肿瘤及10%的精原细胞瘤患者可呈现HCG阳性。肿瘤的诊断手段检查项目1、超声（淋巴结为主）2、CT（增强CT），一般需达到5mm薄层3、核磁共振4、骨扫描5、PET-CTPET-CT能早期诊断肿瘤等疾病。由于肿瘤细胞代谢活跃，摄取显像剂能力为正 常细胞的2-10倍，形成图像上明显的“光点”，因此在肿瘤早期尚未产生解剖结 构变化前，即能发现隐匿的微小病灶(大于5mm)。
9、疗效疗效安全性安全性肿瘤病人的治疗策略肿瘤治疗的常用手段局部治疗的主要途径手 术放 疗局部消融根治切除或姑息减瘤（外科）TACE、射频、消融、亚氦刀、HiFU（多科室）杀灭迅速生长的肿瘤细胞常规意义上的放疗，不同类型射线粒子植入、术中放疗、同位素内照射螺旋断层放射治疗系统(TOMO)是将一台6兆伏（MV）的医用直线加速器的主要部件安装在64排螺旋CT的滑环机架上，集IMRT（调强放射治疗）和IGRT（图像 引导放射治疗）于一体，以螺旋CT旋转扫描方式，结合高科技计算机断层影像导航调校，通过360度旋转， 51个弧度照射，从而实 现40 cm160 cm范围内的任何剂量分布要求，杀死这一范围内的
10、各种分布、各种位置和各种形状的癌细胞。射波刀（Cyberknife）射波刀（Cyber knife），又称“立体定位射波手术平台”，无须使用金属头架或体架，它采用计算机立体定位导航和自动跟踪靶区技 术，治疗中实时追踪靶区（肿瘤），然后从100多个节点对肿瘤实施聚焦照射。射波刀由直线加速器、机器人机械臂、治疗床、靶区 定位追踪系统（target localization system）、呼吸追踪系统、治疗计划系统、计算机网络集成与控制系统组成 。全身抗肿瘤的主要治疗途径化 疗药物治疗激素治疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞调节激素受体或抑制激素合成 所需要的酶靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径免疫治疗
11、：免疫细胞，生物制剂基因治疗，中医中药肿瘤内科治疗的发展史某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史与新药发现的历史相关 。年 氮介（烷化剂）治疗淋巴瘤年 （抗叶酸药）治疗白血病年 长春新碱（植物类）年 环磷酰胺及氟尿嘧啶年 顺铂年代 紫杉醇及去长春花碱在近年更推出了对以上药物的改良，提高了药物的疗效及减少了副作用。细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物细 胞 周 期 特 异 性 药 物铂类配合物抗代谢药烷化剂抗肿瘤抗生素长春碱类杀灭处于增殖 周期各时相的 细胞（包括G0 期细胞）S期M期仅对增殖 周期的某 些时相敏 感 紫杉醇G2、M期按肿瘤细胞群作用的药物分类按肿瘤药物分类常用抗肿瘤药的作用与应用
12、特点一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、影响微管蛋白质装配的药物五、其他（如肿瘤的生物治疗等）一、干扰核酸代谢的药物q干扰核酸代谢的药物：S期n抗叶酸类：甲氨喋呤n抗嘌呤类：6-MPn抗嘧啶类：5-FUn核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）q药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。
13、不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。q临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用四氢叶酸钙（救援疗法）其他：鞘内注射q不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸 ，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，
14、干扰嘌呤代谢，阻 碍DNA合成。对S期有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄 疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6- MP） q药理作用： S期特异性抗嘧啶药。 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），抑 制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMP）甲 基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响DNA合成，造成 细胞死亡； 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干 扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有
15、抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）q临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较 好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有 效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉 内膜炎。偶见肝、肾功能损害。羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU） 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而 抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为
16、骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎 ，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰 复制；还可掺入RNA中，干扰其功能作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷， 迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独 应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；铂类化合物：顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：喜树碱直接影响和破坏DNA结构和功能的药物药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物 醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内， 分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形
