尼古丁的致病作用

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1、尼古丁的致病作用尼古丁的致病作用 和药用价值和药用价值李国辉李国辉 0303级临床药学级临床药学Nicotine Nicotine 内内 容容 简简 介介1 1、尼古丁的性质、尼古丁的性质2 2、尼古丁的致病作用、尼古丁的致病作用3 3、尼古丁的药用价值、尼古丁的药用价值4 4、小结、小结尼古丁的性质尼古丁的性质尼古丁尼古丁( Nicotine( Nicotine ) )是一种液态生物碱是一种液态生物碱, ,无色易挥无色易挥 发发, ,与空气接触氧化后转变为棕褐色与空气接触氧化后转变为棕褐色, ,并散发烟草并散发烟草 所具有的特殊气味，溶于水所具有的特殊气味，溶于水, ,并易形成可溶性盐。并易

2、形成可溶性盐。 它是烟草中的主要毒性物质它是烟草中的主要毒性物质, ,在吸烟引起的许多在吸烟引起的许多 疾病中起到了重要作用。疾病中起到了重要作用。研究发现，尼古丁对小鼠的半数致死量研究发现，尼古丁对小鼠的半数致死量(LD50)(LD50) 为为54. 42 mg/ kg 54. 42 mg/ kg ，是烟焦油的，是烟焦油的LD50LD50的十倍的十倍 ，因此，因此 是烟草中的主要毒性成分。是烟草中的主要毒性成分。化学结构式及三维分子模型化学结构式及三维分子模型尼古丁的致病作用尼古丁的致病作用1 1、引起慢性炎症疾病、引起慢性炎症疾病2 2、肺气肿、肺气肿3 3、促进肺癌细胞产生和生长、促进肺

3、癌细胞产生和生长4 4、收缩、损伤血管、收缩、损伤血管5 5、影响牙齿生长发育、影响牙齿生长发育6 6、影响甲状腺功能、影响甲状腺功能引起慢性炎症疾病引起慢性炎症疾病尼古丁通过促进中性粒细胞尼古丁通过促进中性粒细胞( ( PMNsPMNs) ) 浸润、活化浸润、活化, , 释放炎性介质溶酶体酶、花生四烯酸及活性氧释放炎性介质溶酶体酶、花生四烯酸及活性氧, ,作用作用 于弹性蛋白、胶原蛋白于弹性蛋白、胶原蛋白, ,引起损伤。引起损伤。主要表现在慢性阻塞性疾病 主要表现在慢性阻塞性疾病, ,动脉粥样硬化等疾动脉粥样硬化等疾 病。病。尼古丁能够升高细胞内游离钙（尼古丁能够升高细胞内游离钙（CaCa）

4、浓度使细胞）浓度使细胞 蛋白激酶蛋白激酶C(pkcC(pkc) ,) ,RasRas 蛋白活化而诱导细胞间粘附因蛋白活化而诱导细胞间粘附因 子子- 1( ICAM - 1) - 1( ICAM - 1) 表达增多表达增多, ,促进中性粒细胞促进中性粒细胞( (PMNsPMNs) ) 与内皮细胞粘附与内皮细胞粘附, ,导致炎症的发生。导致炎症的发生。肺气肿肺气肿尼古丁通过抑制M细胞凋亡使肺泡内M细胞 存活时间延长,M释放更多的蛋白酶和趋化因子。 蛋白酶破坏肺泡壁导致肺气肿发生;趋化因子募集 更多的中性粒细胞释放蛋白酶,加重了肺气肿。小鼠试验表明尼古丁能刺激金黄地鼠肺泡巨噬 细胞释放血栓素和溶酶体

5、酶,前者引起肺血管和支 气管痉挛,使气道和血管阻力升高;后者造成肺部的 炎症、损伤,进而可导致气管和肺血管反应性的 改变。促进肺癌细胞产生和生长促进肺癌细胞产生和生长肺癌的发生与尼古丁抑制肿瘤细胞的凋亡有密肺癌的发生与尼古丁抑制肿瘤细胞的凋亡有密 切的关系切的关系, ,其机理与尼古丁抑制其机理与尼古丁抑制MM细胞的机理相细胞的机理相 似；尼古丁还可以刺激某种因子的分泌，导致肺似；尼古丁还可以刺激某种因子的分泌，导致肺 癌细胞更加具有攻击性并促使他们分裂生长。但癌细胞更加具有攻击性并促使他们分裂生长。但 具体的机制及对其他瘤细胞株的影响尚不明具体的机制及对其他瘤细胞株的影响尚不明 确，需要进一步

6、的探讨。确，需要进一步的探讨。收缩、损伤血管收缩、损伤血管尼古丁、香烟提取物均可引起明显的血管尼古丁、香烟提取物均可引起明显的血管 收缩。收缩。研究发现，去除血管内皮后研究发现，去除血管内皮后, ,尼古丁对血管环的尼古丁对血管环的 收缩作用明显降低收缩作用明显降低, ,但不能完全消除但不能完全消除, , 表明尼古丁收表明尼古丁收 缩相主要依赖于血管内皮细胞的存在缩相主要依赖于血管内皮细胞的存在, ,认为收缩相只认为收缩相只 是因部分抑制了内皮细胞合成和释放是因部分抑制了内皮细胞合成和释放内皮源性舒张内皮源性舒张 因子因子所致。此外还可能作用于平滑肌细胞。所致。此外还可能作用于平滑肌细胞。影响牙

7、齿生长发育影响牙齿生长发育尼古丁对人牙乳头间充质细胞有明显的抑制增殖作用尼古丁对人牙乳头间充质细胞有明显的抑制增殖作用, ,且且 表现为对剂量及时间的依赖性。浓度越高作用时间越长其抑表现为对剂量及时间的依赖性。浓度越高作用时间越长其抑 制作用也越强。尼古丁在制作用也越强。尼古丁在0. 08g/ L 0. 08g/ L 时时, ,细胞存活率只有细胞存活率只有11. 1 11. 1 % ,% ,生存细胞极少。生存细胞极少。尼古丁作用于牙周膜细胞时尼古丁作用于牙周膜细胞时, ,使细胞胞浆内产生空泡使细胞胞浆内产生空泡, ,形态形态 发生改变发生改变, ,对抑制细胞的增殖有作用对抑制细胞的增殖有作用,

8、 ,且呈浓度依赖性。尼古丁且呈浓度依赖性。尼古丁 处理人牙龈成纤维细胞时发现处理人牙龈成纤维细胞时发现, ,当尼古丁浓度在当尼古丁浓度在0. 001 % - 0. 0. 001 % - 0. 075 %075 %范围内时可抑制细胞的增值范围内时可抑制细胞的增值, ,而当浓度大于而当浓度大于0. 075 %0. 075 %时时 细胞全部死亡。细胞全部死亡。尼古丁的药用价值尼古丁的药用价值1、阿尔茨海默病2、帕金森,又称震颤麻痹3、抗癫痫4、肠炎AD AD 病人的记忆力逐渐丧失病人的记忆力逐渐丧失, ,进行性智能减退进行性智能减退, ,最后最后 产生痴呆。流行病学研究显示产生痴呆。流行病学研究显示

9、,AD ,AD 的发病与吸烟成的发病与吸烟成 负相关负相关, ,并随着吸烟量的增加发病率进一步减少并随着吸烟量的增加发病率进一步减少, , 而而 且吸烟能推迟且吸烟能推迟AD AD 的发病年龄。的发病年龄。阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（ADAD）尼古丁能改善大白鼠的学习和记忆能力尼古丁能改善大白鼠的学习和记忆能力, ,还能恢还能恢 复阿尔茨海默病动物模型由于脑损害而失去的记忆复阿尔茨海默病动物模型由于脑损害而失去的记忆, ,对对22 22 例痴呆病人连续例痴呆病人连续2 - 4 2 - 4 周使用尼古丁后进行周使用尼古丁后进行 智力测验智力测验, ,发现其注意力发现其注意力, ,反应性和认知能力

10、等都有反应性和认知能力等都有 不同程度的提高。不同程度的提高。帕金森 帕金森, ,又称震颤麻痹又称震颤麻痹(PD)(PD)PD PD 的主要病变在黑质和纹状体。在的主要病变在黑质和纹状体。在PD PD 病人中病人中 发现黑质多巴胺发现黑质多巴胺(DA) (DA) 能神经元缺失前伴随着尼古能神经元缺失前伴随着尼古 丁结合率的降低。在外科大脑半球横切术后的大丁结合率的降低。在外科大脑半球横切术后的大 鼠中发现鼠中发现, ,注射尼古丁可以减轻注射尼古丁可以减轻DA DA 能神经末梢的能神经末梢的 减少减少, ,防止黑质、纹状体防止黑质、纹状体DA DA 神经元的变性。神经元的变性。抗癫痫抗癫痫尼古丁

11、可减弱癫痫发作并对神经元具有保护作用 。实验证明:经尼古丁预处理的大鼠(0. 5mg/ kg ) ,15 分钟后给予红藻氨酸( KA ,12mg/ kg) ,可明显减弱 KA 诱导大鼠产生的癫痫发作包括湿狗样抖动及脑 损伤程度。另有报道,给大鼠每天吸烟10 分钟(含尼古丁1. 74mg/ 支) ,每周6 天,共4 周。注射KA(10mg/ kg) 后, 其癫痫发作、死亡率及海马CA1 和CA3 部位神经元 严重脱失现象均明显降低,并且减弱了KA 兴奋毒所 引起的相关抗原的表达。溃疡性肠炎 溃疡性肠炎溃疡型结肠炎是一种炎症反应溃疡型结肠炎是一种炎症反应, ,由白介素由白介素- 4 ( IL -

12、- 4 ( IL - 4) 4) 过量生成引起。而恶唑酮过量生成引起。而恶唑酮(OXZ) (OXZ) 诱导的实验性小诱导的实验性小 鼠大肠炎病变鼠大肠炎病变, ,局部以及脾细胞产生的干扰素局部以及脾细胞产生的干扰素- r - r ( TFN - r) ( TFN - r) 降低降低, ,而而IL - 4 IL - 4 增加。增加。病理组织学检查结果证实病理组织学检查结果证实, ,长期应用尼古丁后可长期应用尼古丁后可 使恶唑酮使恶唑酮( (OXZ )OXZ )诱导的实验性小鼠肠炎的病理组织诱导的实验性小鼠肠炎的病理组织 学损伤减轻。学损伤减轻。测定脾细胞生成的细胞因子测定脾细胞生成的细胞因子,

13、,显示尼古丁可显著显示尼古丁可显著 抑制抑制OXZ OXZ 所刺激脾脏淋巴细胞的所刺激脾脏淋巴细胞的IL - 4 IL - 4 生成生成, ,提示提示 尼古丁对尼古丁对OXZ OXZ 诱导的实验性小鼠大肠炎作用与此诱导的实验性小鼠大肠炎作用与此 有关。有关。由此可推出长期应用尼古丁可减轻诱导的实验由此可推出长期应用尼古丁可减轻诱导的实验 性小鼠肠炎的组织学损伤是通过抑制性小鼠肠炎的组织学损伤是通过抑制IL - 4 IL - 4 生成而生成而 发挥疗效。发挥疗效。溃疡性肠炎 溃疡性肠炎小小 结结尼古丁早期一直被认为只对人体有害并诱发许 多疾病,如动脉粥样硬化、慢性支气管炎、肺气肿 、肺癌、Gra

14、ve 眼病等,因此研究的焦点也集中在其 致病机理上。现在随着对其研究的深入,发现尼古丁可缓解和 治疗多种疾病,如帕金森病、阿尔茨海默病、溃疡 型结肠炎、睡眠窒息、注意力不集中、精神分裂 症、记忆及学习障碍、疼痛等,可能对焦虑和抑郁 也有效。尼古丁在不同的浓度和条件下对人体的作用也尼古丁在不同的浓度和条件下对人体的作用也 不同不同, ,如何把握至关重要。因而其传统用药应在医如何把握至关重要。因而其传统用药应在医 生指导下科学进行生指导下科学进行, ,如治疗偏头痛、脑动脉血栓形如治疗偏头痛、脑动脉血栓形 成、内耳眩晕症、中心性视网膜脉络膜炎时成、内耳眩晕症、中心性视网膜脉络膜炎时, ,口服口服 为

15、为50 - 100 50 - 100 毫克毫克/ / 次次,150 - 300 ,150 - 300 毫克毫克/ / 日日; ;而对老年性而对老年性 痴呆症等某些疾病的防治痴呆症等某些疾病的防治, ,可采用小剂量可采用小剂量, ,慢性用药慢性用药 方式方式, ,长期食用含少量尼古丁的口香糖或其它添加长期食用含少量尼古丁的口香糖或其它添加 尼古丁的食品。尼古丁的食品。此外，开辟新的给药途径（如缓控式制剂等）此外，开辟新的给药途径（如缓控式制剂等） 将会为尼古丁的安全使用及疾病的防治带来广泛将会为尼古丁的安全使用及疾病的防治带来广泛 前景。前景。小小 结结虽然尼古丁的药用研发前景广阔， 尼古丁的致病作用仍然不可忽视，吸烟有害健康是大家的共识 现阶段我们仍然大力倡导戒烟Thanks for your attention !