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1、直肠癌典型病例病例特点 女性 65岁 住院号：717837 既往史：高血压病史2年余，目前血压110/75mmHg 主诉：间断便血4年4月，直肠癌术后1年4个月 诊断：直肠中分化腺癌C期（pT3N2MO）术后放化疗后肝转移手术及术后病理2013-7-9手术： 腹腔镜直肠癌腹会阴联合切除术(中国医学科学院肿瘤医院）术后病理：（直肠）隆起型中分化腺癌，可见神经侵犯，肿瘤侵透肌层达直肠旁组织，肿瘤未累及齿状线，上、下及环周切缘未见癌；肠壁淋巴结3/9,肠系膜淋巴结2/9。（共5/18）免疫组化：MLH1（3+)，MLH2（2+），MLH6（3+）， PMS2 （3+）基因检测（2013-11 ）：K
2、RAS基因 12密码子无突变，13密码子突变；BRAF基因无突变； BRCA1基因、EGFR基因、BRCC1基因、VEGF基因表达检测结果低；RAP80基因、TYMS基因表达检测结果高。术后辅助同期放化疗 三维适形放疗：部位：原瘤床，吻合口，髂内、部分髂外、闭孔、骶前淋巴引流区及坐骨直肠窝处方剂量：50Gy/25次（6MV-X线） 同期化疗方案：卡培他滨2周期早1000mg，晚1500mg，d1-14第一次PD（2013-10-31肝 DFS 3.5个月） 腹部增强CT（中国医学科研院肿瘤医院）：肝右叶被膜下强化结节，同前相仿，余（-）。 上腹增强MRI（我院）：肝内多发异常信号，不除外转移瘤
3、。一线治疗（化疗+靶向） 治疗方案：CapOX+恩度3周期卡培他滨2000mg 2/日 d1-14奥沙利铂200mg d1恩度60mg 泵入 疗效评价：SD卡培他滨+恩度1周期（因贫血减量）恩度15mg泵入d1-14CapOX+恩度2周期恩度15mg泵入d1-14，共2周期。此阶段疗效评价：SD2014-3-242013-10-31维持治疗（靶向维持） 治疗方案：恩度3周期恩度15mg 泵入 d1-14第二次PD（2014-6-4肝 PFS 7个月）最大SUV值早期9.6，延迟13.22014-6-42014-3-24二线治疗（化疗+靶向） 化疗方案：伊立替康+S1+贝伐 2周期伊立替康 20
4、0mg d1替吉奥 40mg 2/日 d1-14贝伐 400mg d1 伊立替康+贝伐 1周期（3度骨髓抑制）伊立替康200mg d1 贝伐单抗400mg d1 第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3个月）2014-9-10第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3个月）患者自觉一般状况明显改善，饮食、睡眠、体力、PS评分均较前提高。2014-9-10三线治疗（化疗+靶向） 治疗方案：雷替曲塞+贝伐3周期雷替曲塞 5mg d1贝伐单抗 500mg d2末次用药时间2014-11-18第四次PD（肝、肺 PFS 3个月）2014-12-11四线治疗（靶向） 治疗方案：2014-1
5、2-19 阿帕替尼 850mg 口服 1/ 日 2015-1-12因蛋白尿停用7天2015-1-19复查无异常 改为425mg 1/ 日 2015-2-10因蛋白尿停用2015-3-25复查无异常 继续425mg 1/ 日第五次PD（肝、肺 PFS 5个月）2015-5-8五线治疗（靶向） 治疗方案： 继续 阿帕替尼 425mg 1/ 日2015-5-26加量至 850mg 1/ 日2015-6-6因消化道反应大停服阿帕替尼 （共服约6个月 ）临终阶段（OS 24个月）2015-6 于解放军第307医院行细胞免疫治疗（具体不详 ）对症支持治疗一般情况进行性恶化2015-7-22 死亡诊 治 流
6、 程2013-7-9手术 k-ras突变辅助同期放化疗 （卡培他滨2）PD(肝转移) (DFS 3.5个月) xelox+恩度6SD 恩度3PD (PFS 7个月) 伊立+S1+贝伐3PD (PFS 3个月) 雷替+贝伐3PD（PFS 3个月 ） 阿帕替尼PD（PFS 5个月 ） 继续 阿帕替尼2015-7-22 死亡 OS 24个月女性 65岁 高血压病史 诊断：直肠中分化腺癌C期（pT3N2MO）术后放化疗后肝转移讨论目的 教学查房 死亡讨论NCCN中晚期结肠癌方案NCCN中晚期结肠癌方案NCCN中晚期结肠癌方案 小分子VEGFR抑制剂：竞争细胞内ATP结合位点抑制VEGFR-2，阻断下游
7、信号转导，抑制肿瘤组织中新血管生成。 化学名：甲磺酸N-4-(氰基环戊基) 苯基2-(4-吡啶甲基)氨基 (3-吡啶)甲酰胺 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493 2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842） 阿帕替尼阿帕替尼药物药物简介简介甲磺酸阿帕替尼化学结构式抗血管生成治疗的作用机制抗血管生成治疗的作用机制 阻断新生血管的生成，饿死肿瘤 抑制血管内皮细胞 抑制毛细血管管腔样结构生成 诱导异常血管的退化 介导免疫系统，攻击肿瘤 解除VEGF高表达对DC细胞分泌的抑制作用 克服胃癌对铂类的耐药 干扰VEGF表达后，胃癌细胞对顺铂的敏感性恢复阿帕替尼期
8、临床研究随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mg qd（28天为1周期） (N=181)阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期） (N=92)随访至死亡80%死亡 事件进 行统计 分析分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个 主要终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性 R主要研究终点OS (FAS)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709 (
9、0.537-0.937) 安慰剂914.7(3.6-5.4)6.5m4.7m 阿帕替尼 - - - - 安慰剂安慰剂存 活 率总生存期（月）FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149)P=0.0149主要研究终点OS (PPS)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.0027 0.616 (0.447-0.849)安慰剂剂715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m 阿帕替尼 - - - - 安慰剂安慰剂存 活 率总生存期（月）PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）P =
10、0.0027次要研究终点PFS (FAS)2.6m1.8m 安慰剂 阿帕替尼存 活 率PFS 无进展生存期（月）分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444 (0.331-0.595) 安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）P 0.0001次要研究终点PFS (PPS)2.8m1.9m 安慰剂 阿帕替尼分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455 (0.332-0.624
11、) 安慰剂711.9(1.1-1.7)存 活 率无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）P 0.0001 阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和无进展生存期 阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分 子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控 阿帕替尼将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择阿帕替尼临床前试验总结u 对VEGFR2(KDR)具有专属选择抑制活性；u 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效；u 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效；u
12、口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高；u 有效剂量下动物耐受性良好。雷替曲塞-抗代谢类叶酸拮抗剂作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。历史：最初由英国Zeneca公司和Royal Mardsen医院合作开发，1995年在西欧上市，称为TOMUDEX（拓优得）。Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12一项对比FOLFO
13、X4与雷替曲塞联合奥沙利铂（TOMOX ）*一线治疗晚期结直肠癌患者的II期临床研究注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为 TOMOX。研究方案R主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌复发转移性 结直肠癌 N=216亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复5-Fu 375mg/m2,iv gtt.,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性 结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验. 临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11PFS较对照组延长mPFS p= 0.0427
