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1、与B内 酰 胺 药 相 关 的 耐 药 性n革 兰 阳 性 球 菌影 响 uMRSA，MRSCoN PBP所有B-内酰胺uMRE PBP uPRSP PBPn流感嗜血杆菌青霉素酶n卡它莫拉菌青霉素酶 (PRO-1,2)n肠杆菌科的耐药性u肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌ESBLs 3,4 代 头 孢u肠杆菌，枸橼酸杆菌Bush I 型 酶3代头孢.n非 发 酵 糖 的 革 兰 阴 性 杆 菌u 嗜麦芽窄食单孢菌 通透性，酶u 绿脓杆菌通透性，酶u 不动杆菌酶，通透性Date1肠 杆 菌 科 的 耐 药 性主 要 菌 主 要 酶 类 次 主 要 酶u肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌ESBLs Bush I 型
2、酶u肠 杆 菌，枸 橼 酸 杆 菌Bush I 型酶 ESBLs Date2ESBLs 现 状 www.lahey.org/studies/webt.htmnTEM 3-90 (IRT 16 种)71 种nSHV 2-31 (IRS 1 种)28 种nOXA10-31 21 种nCTX-M 1-17nPER : 2 nIEB : 2nGES : 1nBES : 1nSPO : 1nOXY : 2Date3B- 内酰胺酶的演变特征TEM 1TEM 2TEM 3Gly39Ser 238Lys 39Gly 238Gly104lys104*4每一点变化可能改变底物的亲和力噻 肟他 啶 安 曲 南nTE
3、M-1 0.1250.250.125nTEM-3 32 64 16nTEM-7 0.5 64 2nCTX-M 11 64 2 32Date5ESBL TREESHV-2 TEM-3 PSE SME NME KOXYCTX-M-1TOHO-1 CITD-1 YENTBLIPCAKCC ROB-1 PC-1PER-1PER-2CBPACBLA VEB-1CPXA中国，台湾 日本泰Date6ESBLs 现 状 www.lahey.org/studies/webt.htmnTEM 3-90 (IRT 16 种)71 种nSHV 2-31 (IRS 1 种)28 种nOXA10-31 21 种nCTX-
4、M 1-17nPER : 2 nIEB : 2nGES : 1nBES : 1nSPO : 1nOXY : 2Date7SHV-8SHV-1SHV-10SHV-11SHV-2aSHV-12SHV-2SHV-5SHV-?SHV-9SHV-7SHV-?SHV-4SHV-3SHV-61791793513054 or 1403535240240 20520524054 or 1408 or 438 or 43238238SHV突变 相关图J Heritage JAC，1999，44，309318Date8SHV酶族的地理分布 JAC，1999，44，309318B-酶首例 年 有报告的国家pISHV-
5、1 瑞士 19747.6SHV-2 德国 1983中国,丹麦,法国,西班牙,南非 7.6瑞士,英国SHV-2a德国1986朝鲜, 瑞士7.6SHV3 法国 1986英国,美国7.0SHV4 法国 1987比利时,葡萄牙,英国,美国7.8SHV5 智利 1987澳洲,奥地利,丹麦,埃及,法国,希腊 8.2意大利,波兰,南非,台湾,英国,美国SHV6 法国 19917.6SHV7 美国 19937.6SHV8 美国 19907.6SHV9,10希腊1996,978.2SHV11瑞士 19977.6SHV12瑞士 1997阿尔几利亚，朝鲜8.2SHV28中 国 浙江2000Date9ESBLs 现
6、状 www.lahey.org/studies/webt.htmnTEM 3-90 (IRT 16 种)71 种nSHV 2-31 (IRS 1 种)28 种nOXA10-31 21 种nCTX-M 1-17nPER : 2 nIEB : 2nGES : 1nBES : 1nSPO : 1nOXY : 2Date10CTXM 族亚组1亚组2亚组3 亚组4CTX-M-1CTX-M-2CTX-M-9 CTX-M-8 MEN -1TOHO -1 CTX-M-13 CTX-M-3 CTX-M-4CTX-M-14 CTX-M-10 CTX-M-5CTX-M-15 CTX-M-11 CTX-M-6 CTX
7、-M-7Date11CTX-M 系列的发现历史 ( 美 国 基 因 库 资 料)n发现年,地 址,发现菌pI参考文献nCTX-M-1 1990, 德国, E. coli 8.9 11nMen-1 1992, 意大利, K. oxytoca 8.9 9nCTX-M-2 1992, 阿根廷,S. typhimurium 7.910nToho-1 1995, 日本 E. coli7.8 13nCTX-M-3 1998, 波兰 华沙C. reundii8.48nCTX-M-4 1998, 俄罗斯 S.typhimurium 8.412nCTX-M-5 1998, 拉特维亚S.typhimurium8.
8、816nCTX-M-6 1998,西腊 S.typhimurium 8.417nCTX-M-7 1998, 西腊 S.typhimurium 8.417nToho-2 1998, 日本 E. coli7.7 14nCTX-M-8 2000, 布鲁塞尔E. Cloacae7.618nCTX-M-9 2000, 西班牙 E. coli 8.0 3nCTX-M-112000, 北京协和 K.pneumoniae8.019nCTX-M-13-15 2001, 广州人民 K.pneumoniae8.020Date12ESBL 在东南亚n1999 TEM-52，SHV-2a,12 ECO KL- 南韩n1
9、997 TEM-26 CTX-M5 ECO KL- 日本SHV-2,12,24 n1999 SHV-2a,5,12 VEB-1, ECO,KL- 泰国n2000 T-10 CTX-M-3 ECO,KL- 台湾SHV-2,5,12,25,26 n1992 SHV-2，5，12， EN, KL-, 中国n2000 CTX-M-11，13, 14,15 KL-, ECO 中国n2000 SHV- 28 中国Date13不同细菌中的 ESBL出现特点 P. Hawkey大肠杆菌肺克肠杆菌属枸橼酸杆菌11 1 CTX-M-132 CTX-M-13,TEM 1B2 CTX-M-14,TEM 1B111 C
10、TX-M-14,SHV 122 CTX-M-15, SHV 11, TEM 1B11 SHV 12, TEM 1BDate14如何测出 ESBLs头孢噻肟 克拉维酸头孢他啶 克拉维酸头孢噻 肟阿莫西林 克拉 维酸头孢噻肟不同程度水 解ESB体外可 被 棒酸 抑 制但IRT可抑 制棒 酸 作 用出现非TEM 非SHV酶MIC8MIC1Date15抗生素MIC（g/ml）敏感性 MIC50MIC90平均MICR% I%S% 头孢他啶0.250.50.36900100 头孢噻肟0.250.250.30200100 头孢曲松0.250.250.29800100 头孢吡肟0.250.250.263001
11、00 氨曲南0.250.250.27800100 头孢哌酮/舒巴坦0.2510.33800100 哌拉西林/他唑巴坦242.36094 亚胺培南0.250.250.25300100 头孢美唑0.520.87100100 环丙沙星0.06220.1418092 庆大霉素111209852株ESBL阴性肺炎克雷伯菌的耐药情况Date16抗生素MIC（g/ml）敏感性 MIC50MIC90 平均MICR%I%S% 头孢他啶42564.914086 头孢噻肟3212834.8393625 头孢曲松12825662.268725 头孢吡肟141.10793 氨曲南166413.5363232 头孢哌酮/
12、舒巴坦8327.87786 哌拉西林/他唑巴坦242.20496 亚胺培南0.250.250.27900100 头孢美唑11282.111089 环丙沙星0.06640.41413186 庆大霉素15123.7809228株ESBL阳性肺炎克雷伯菌的耐药情况Date1728株ESBL阳性Kpn中两种抗生素的MIC比较256 128 64 32 16 8 4 2 1 0.5 0.31 2211 112 214221 1 1 1 11 .3 .5124816 32 64128 256头 孢 噻 肟mg/L头孢吡肟 mg/L RRDate1828株ESBL阳性Kpn中两种抗生素的MIC比较256 1
13、28 64 32 16 8 4 2 1 0.5 0.31 114 22 333 21 121.3 .5124816 32 64128 256头 孢 噻 肟mg/L头孢他啶 mg/L RRDate19大肠杆菌 肺炎克雷伯菌头 孢 他 啶 mm头 孢 噻 肟Date20大肠杆菌 肺炎克雷伯菌头 孢 曲 松头 孢 他 啶 mmDate21头孢他啶 头孢噻肟等电点pI值棒酸抑制结合子CK64648.8+结合子CK72645.4、7.6、8.8+结合子CK81168.8+结合子CK101327.6、8.8+结合子CK122647.8、8.8+结合子CK152327.6、8.8+结合子CK160.5167
14、.6、8.8+结合子CK181647.8、8.8+结合子CK212645.4、7.6、8.8+结合子CK232645.4、7.6、8.8+接合子的MIC值和等电点的结果(1)Date22头孢他啶 头孢噻肟等电点pI值棒酸抑制结合子CK241328.8+结合子CK251327.6、8.8+结合子CK262647.6、8.8+结合子CK44325.4、6.3+结合子CK141645.4、7.6、7.8+结合子CK221327.6、7.8+结合子CK272645.4+结合子CK1340.255.4+结合子CK17320.255.4+结合子CK2010.25 5.4（条带很淡）+接合子的MIC值和等电
15、点的结果(2)Date23ESBLs及AmpC的等电点差别等 电 点TEM SHV OXA CTX-M AmpCESBLs Date24A胶B胶等电聚焦鉴别质粒介导的 ESBL和持续高产AmpC酶AmpC 对照Date25一种新的对头孢噻肟高活性 pI偏碱性的ESBL 到当时为止，CTX-M系列的ESBL有10个 根据基因序列，分为3组 组内同源性很高，97%以上 组间有80%的同源性已知的CTX-M系列ESBL同源性 1 组1， 3, 10, 1199% 2 组2， 4， 5, 6, 797% 3 组9, 13, 14, 1597% 4 组8Date26为克隆ESBL耐药基因所设计的引物 引
16、物名引物序列位置TEM55-GTA TCC GCT CAT GAG ACA ATA ACC C-3 (-60至-36) TEM35-GGC ACC TAT CTC AGC GAT CTG TC-3 (818至840）SHV55-GGG TTA TTC TTA TTT GTC GC-3 (-67至-48）SHV35-TTA GCG TTG CCA GTG CTC-3 (844至861）CTX515-ATG GTT AAA AAA TCA CTG CGC C-3 (1至22）CTX525-ATG ATG ACT CAG AGC ATT CG-3 (1至20）CTX535-CGG CCT GTA TTT CGC TGT TG-3 (61至80）CTX35-TGG GTT ACG ATT TTC GCC
