医本--抗菌药物(第十四周星期四上午)

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1、主讲：李悦山主讲：李悦山 Department of Pharmacology Tel: 81340203 化学治疗药物（chemotherapeutic drugs）第38-47章药理学化学治疗（chemotherapy）对病原微生物，寄生虫，恶性肿瘤药 物治疗的总称。抗微生物药( 抗菌，抗病毒，抗真菌)抗寄生虫药抗肿瘤药第38章 抗菌药物概论Department of Pharmacology Department of Pharmacology Tel: 81340203 (O)Tel: 81340203 (O)主讲：李悦山主讲：李悦山 li-li-(General Considerat

2、ion of Antibacterial Agents)抗菌药物抗生素 antibiotics一. 基本概念抗菌药物抑制或杀灭病原菌，防治细菌感染性疾病。抗生素（antibiotics)、人工合成抗菌药物。抗生素：某些微生物产生具有抑制和杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素、人工半合成抗生素。抗生素分类：-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类大环内酯类： 红霉素、阿奇霉素林可霉素类、万古霉素类： 氨基糖苷类： 链霉素、庆大霉素四环素类、氯霉素类：人工合成抗菌药：喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星磺胺类： 磺胺甲噁唑（SMZ）1940年, Alexander Flemingpenicillin The

3、first antibiotics discoveredAlexander Fleming(1881-1955)Howard Florey(1989-1968)Ernest Chain(1906-1979)awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine for this work in 1945. 1944年：链霉素，结核病治疗。1950年：雷米封。1952年：红霉素。1959年：头孢菌素。6070年代：半合成青霉素、喹诺酮类。抗菌药物“大爆发”。超过200种。二. 常用术语1. 抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌范围

4、广谱 （ broad spectrum）窄谱 （ narrow spectrum）2. 作用性质抑菌药：抑制生长繁殖，无杀灭作用。 杀菌药：能抑菌，能杀灭细菌。3. 抗菌活性： 抑制或杀灭细菌的能力。n最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）能抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。n最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度。（杀菌率：99.9%）。4. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： CI = LD50 / ED505. 抗

5、生素后效应（post-antibiotic effect, PAE )：细菌接触抗生素后，经机体消除，低于 MIC，细菌生长持续抑制的效应。氨基糖苷的PAE长，有浓度依赖性。峰浓度(Cmax)超过 810MIC，细胞浆细胞壁细胞膜影响膜通 透性（多 粘菌素）抑制DNA 合成（喹 诺酮类）抑制叶酸代谢（ 磺胺类）抑制蛋白质合成：氨基苷类、 红霉素（50），四环素 （30）抑制细胞壁 合成（青霉 素、头孢菌 素），万古 霉素三. 抗菌药物的基本作用机制v 抑制细菌细胞壁粘肽合成。青霉素结合蛋白（PBPs） v 抑制蛋白质的生物合成。v 抑制细菌叶酸、核酸代谢。v 影响胞浆膜通透性。抑制或杀灭病原菌

6、Mechanism of antibacterial agentsG+：粘肽占60G-：粘肽占10抗菌药物作用性质分类繁殖期杀菌药 类静止期杀菌药 类快速抑菌药 类慢速抑菌药 类青霉素类头孢菌素类喹诺酮类万古霉素类氨基糖苷类多粘菌素类磺胺类TMP四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类四. 抗菌药的合理应用 1. 明确诊断，合理选用药物。关键：病原菌鉴别和体外药敏实验。2. 熟悉所用药物的特性：抗菌谱，适应症；药动学特点；不良反应。3. 机体、抗菌药、病原体的相互关系抗菌药抗菌药机体病原体病原体抗菌作用耐药性体内过程防治作用不良反应患者：抗菌药消炎退热药；抗菌药预防所有感染，病毒感染；医生：用高档

7、抗生素“撒大网捞小鱼”；越贵的抗生素越能“杀”菌；耐药性可通过提高剂量解决。药店：卖处方药不用看处方。抗生素不合理应用 ：耐药性（drug resistance）病原菌对抗菌药物的敏感性降低或消失。五. 细菌耐药性（抗药性）大肠杆菌对喹诺酮类耐药率：4070；肺炎链球菌对青霉素耐药率：40-70%；淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率：70%。耐甲氧西林金葡菌MRSA，PG耐药肺炎链球菌PRSP，万古霉素耐药肠球菌VRE。细菌耐药性不断增强细菌耐药性产生过程耐药菌感染由细菌染色体基因决定， 代代相传，不会改变。 如 绿脓杆菌，肠杆菌等。天然耐药性（intrinsic resistance）获得耐药性

8、（acquired resistance）由质粒介导，不传代， 不再接触抗生素，可消失。 金葡菌、链球菌等。 可转导（transduction）、转化、突变。1. 产生灭活酶： 质粒、基因表达 -内酰胺酶（-lactamase）青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类、青霉素类ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶 钝化酶（合成酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。耐药性产生机制：2、改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构 RNA多聚酶-亚基改变 利福平耐药（2）生成耐药靶蛋白 PBPs结构改变，与抗生素亲和力降低 耐药。生成新型PBP2a，金葡菌3. 降低膜通透性 药物难于进入菌体 -内

9、酰胺类、喹诺酮类、四环素类。penicillin binding proteinsPorin channelOuter cell memberaneCytoplasmic membranepenicilins4、改变代谢途径可直接利用外源性叶酸，对磺胺耐药，泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）5、主动外排作用喹诺酮类大环内酯类氯霉素-内酰胺类细菌的主动外排系统（active efflux system）蛋白组成：转运子、附加蛋白、外膜蛋白。绿脓杆菌，MRSA 。耐药性产生机制：v 产生灭活酶：v 靶位结构改变：v 改变胞浆膜通透性：v 细菌代谢途径改变：v 主动外排作用： 耐药性Result

10、 of antibiotic abuse滥用二重感染过敏反应多重耐药2006年3月，北京一位大三学生因肺部感染住院治疗，用多种抗生素无效，死于严重感染。细菌培养：病人体内感染菌对抗生素均耐药。调查：长期不合理使用抗生素。案例：媒体发问：1、谁应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？4、为什么会出现耐药性？克服耐药性的措施： 合理使用抗菌药物，新抗菌药的研发。第39章 -内酰胺类抗生素 化学结构中有-内酰胺环的抗生素。青霉素类（penicillins，PC）头孢菌素类（cephalosporins， CS）。主主 核核-内酰胺环6-氨基青霉烷酸

11、（6-APA）【分类】 青霉素类天然青霉素半合成青霉素 头孢菌素类（分为四代） 新型-内酰胺类抗生素 耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素讲解内容-内酰胺类的共同特点及耐药机制青霉素类头孢菌素类新型-内酰胺类第一节 -内酰胺类特点及耐药机制Penicillins are structurally similar to Cephalosporins （7-ACA）（7-氨基头孢烷酸）（6-APA）（6-氨基青霉烷酸）一. 化学结构相似二. 有交叉过敏反应天然青霉素半合成青霉素完全交叉头孢菌素类部分交叉部分交叉三. 抗菌机制相同1. 抑制细胞壁粘肽合成 转肽酶青霉素结合蛋白（penicillin bin

12、ding proteins，PBPs）2. 激活细菌自溶酶（autolytic enzyme） 加入PG10min20min30minHow Penicillin Kills Bacteria 1. 维持细菌外形坚韧结构，粘肽（肽聚糖）；2. G+ 菌：厚，粘肽含量高，50%80%，菌体内渗透压高；3. G- 菌：薄，少，10%，类脂质多，60%以上,菌体内渗透压低。 细胞壁特点：抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内 胞浆膜 胞膜外N N- -乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶 合成酶合成酶N N- -乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺二糖复合物二糖复合物 直链十肽直链十肽转肽酶 粘肽 - -内

13、酰胺类内酰胺类G+：粘肽占60G-：粘肽占10四. 抗菌作用强1. 繁殖期杀菌药，静止期无效。2. 对 G+ 性菌作用强。3. 对人体毒性小。五. 耐药性耐药机制：v -lactamase，已发现200多种；ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶v 与药物结合，不能进入菌体（牵制机制）；v PBPs的结构改变，亲和力降低；v 膜通透性下降，突变，孔道蛋白表达减少；v 细菌自溶酶缺乏，不能自溶，MRSA；v 药物外排作用增强，转运蛋白表达。G+：胞壁粘肽占60G-：胞壁粘肽占10牵制机制（trapping mechanism）双膜 结构n不同细菌，PBPs的亲和力不同与PBP1结合，杀菌作用强

14、；流感杆菌: 8种PBP，肺炎球菌: 6种。PBPs 表达变化。n耐药菌产生新的PBPs，改变亲和力。产生新型PBP2aPBPs的特点： 调查结果：广州市儿童医院，肺炎链球菌对青霉素耐药调查，呼吸内科儿童耐药率50%，高于全国平均数。 耐甲氧西林金葡菌MRSA，耐PG肺炎链球菌PRSP，耐青霉素和头孢菌素草绿色链球菌（PRS）6-6-APAAPA第二节 青霉素类抗生素-内酰胺酶（青霉素酶） 作用点6-氨基青霉烷酸 （主核）天然青霉素半合成青霉素一. 天然青霉素【来源】青霉菌培养液，有X、F、G、K及双氢F等成分，其中青霉素G的回收率最高，而且性质较稳定。 制剂：青霉素G钠、青霉素G钾青霉素 G

15、 （penicillin G，PG）特点：干粉性质稳定；水溶液不稳定。20放置24h，抗原性降解产物。抗菌作用强，毒性低产量高，价格低廉。缺点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄。G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌厌氧杆菌等。G-球菌 脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌。螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。天然青霉素【抗菌作用】作用特点：1. 对G+菌作用强，对G-菌作用弱； 2. 繁殖期杀菌，静止期无效。3. 对大多数 G-杆菌耐药。4. 对肠球菌无效（无PBPs）。【体内过程】1. 不耐酸，注射给药，全身分布，不能通过血脑屏障，脑膜炎时可通过。2. t1/2为0.5-1h，大部份原形肾脏排泄，90%由肾小管主动分泌。3. 丙磺舒可竞争性减慢PG消除。 4. 长效青霉素： 普鲁卡因青霉素： 溶解性低， t1/2 15h，苄星青霉素： t1/2 15d。【临床应用临床应用】1.首选：G+球菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。2.首选：G球菌：流脑、淋病。3.首选：G+杆菌：破伤风、白喉和炭疽等。4. 首选：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。n5.草绿色链球菌心内膜炎。（要联合） n6.放线菌病 。合用氨基甙类可获 协同治疗效果给药方法：Bid，间隔8-12hr ？【耐药性】金葡