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1、类风湿关节炎早期诊断与治疗湘雅医院风湿免疫科湘雅医院风湿免疫科 左晓霞左晓霞概述o 是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性 自身免疫病。o 主要病理为滑膜炎，当软骨、骨质受累时， 导致关节结构的破坏，出现畸形及功能丧失 。诊治程序oo是否为滑膜炎是否为滑膜炎o建立诊断o确定程度和预后o确定治疗方案Symmetrical synovitis: Wrist, MCP, PIP, Knee, Ankle早期RA改变经典RA手： 天鹅颈 、钮孔花、槌状畸形梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形不断进展加重距下关节内翻爪形趾，跖骨头跖屈、腓侧偏斜 大hallux valgus or bunion defo
2、rmity of the great toe Bakers cyst腘窝囊肿关节外表现类风湿结节早期常累及的关节早期常累及的关节晚期可累及的关节晚期可累及的关节关节受累表现RA血清学标志的发生和进展APF(64年)AKA(79年)共同靶抗原Filaggrin(85年)CCP(98年)瓜氨酸是RA血清抗Filaggrin相关抗体 识别的主要组成性抗原决定簇ELISA检测抗CCP抗体o 抗CCP抗体对RA的敏感性是46.6%,o 抗CCP抗体对RA的特异性是96.6%o 抗CCP抗体与APF、AKA、HLA- DR4相关，它的出现与病情严重及预后不良有关。o 抗CCP抗体、APF、AKA不完全重叠
3、，可以互相补充。其他RA血清学指标o 抗Sa抗体：免疫印迹法检测，质量不稳定， 有研究证实其属于“CCP”家族。o 抗RA33/36抗体：免疫印迹法检测，不特异 ，稳定性差。o RF：特异性较差，应用价值不断下降。RA的影像学诊断o 普通X线o 超声:明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的轻微 改变滑膜炎使软骨模糊不清，判断软骨增厚不 可靠o CT显示骨侵蚀、破坏、死骨、窦道*RA的影像学诊断o MRI对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度o 放射性核素显像99mTc标记人IgG的显像能显示早期滑膜炎定量MRI动态增强MRI成像T1加
4、权抑脂增强MRI：活动 性RA诊治程序oo是否为滑膜炎是否为滑膜炎o建立诊断o确定程度和预后o确定治疗方案RA诊断标准的演变1956196119661987ARA标准罗马标准纽约标准ACR标准建立于共识基础上病例对照分析得到标标 准1晨僵2关节节炎（ 3个关节节区）3手关节节炎4对对称性关节节炎5类风类风 湿结节结节6血清RF阳性7影像学改变变Arnett et al., Arthritis 31:315-24 1987年ACR关于RA的分类标准262例RA，262例对照平均病程7.7年OA 32%SLE 20%其他 40%PsA 4%Norfolk Arthritis Registry. W
5、iles et al., Arth Rheum 1999; 42: 1339-461987年的分类标准不能对RA做出早期诊断男性 女性6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月100908070605040早期滑 膜炎发 展为RA 的累积 发生率 （%）关节症状出现时间X识别那些具有慢性或侵蚀性的早期炎症性关节病人，早期开始DMARDs治疗建立新诊断标准的目的正常/无症状 未分化关节炎期 RA临床症状期RA的最主要临床特征-持续性、侵蚀性RA发生发展的连续过程受累关节数 (0-5)1 中大关节02-10 中大关节11-3 小关节24-10 小关节310 至少一个为小关节5 血清
6、学抗体检测 (0-3)RF或抗CCP均阴性0RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3 滑膜炎持续时间 (0-1)50岁 受累关节 20个 关节外表现 跖趾关节滑膜炎及骨侵蚀 关节功能丧失早（1年内） 骨侵蚀早 高滴度RF1/128评估预后不良的指标评估预后不良的指标 全身症状 ESR，BPC，嗜酸性细胞 正规治疗5年，疗效差 早期用激素，症状改善不佳 DR4（+）DRB1*0401/0404（+） 抗角质蛋白和抗核周因子抗体阳性而RF（-） 丙种球蛋白24%诊治程序oo是否为滑膜炎是否为滑膜炎o建立诊断o确定程度和预后o确定治疗方案RA的治疗原则 早期治疗 联合用药
7、 方案个体化 功能锻炼 病人教育治疗时机治疗时机: : 越早越好越早越好RA需要早治疗Juan Aken et al Ann Rheum Dis 2004; 63:274-279平均SHARP评分月012362448024681012早治疗 n97， SSZ或CQ延缓5个月治疗 n109，NSAIDs6个月类风湿关节炎药物治疗o NSAIDso 肾上腺糖皮质激素o 改变病程药(DMARDs)o 生物制剂的靶向治疗(targeted therapy)o 其它常用于治疗关节炎的NSAIDs分类英文每日总剂 （mg）每次剂量 （mg）半衰期（h ）次/d丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1
8、200-3200 400-600 3-4萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2洛索洛芬 loxoprofen1.2 180 60 3苯酰酸衍生物双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4吲哚酰酸类吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3舒林酸 sulindac 18 400 200 2阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3吡喃羧酸类依托度酸 etodolac8.3 400-1000 400-1000 1常用于治疗关节炎的NSAIDs分类 英文每日总剂量 （mg)每次剂量 （mg)半衰期 （h)次
9、/d非酸性类萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2息康类炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1烯醇酸类美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1磺酰苯胺类尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2昔布类塞来昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2NSAIDs的不良反应o 胃肠道o 肾毒性o 凝血障碍o 其他: 肝功能 过敏 心脑血管NSAIDs的使用原则o 个体化年龄 身体状况 其他药物使用情况 o 避免联合使用NSAIDs或与激素合用 o 避免长期使用 严格控制剂量 o 疗效
10、不好及时换药 o 严格掌握适应证糖皮质激素o 观念的转变:不主张用早期小剂量维持(2年) o 作用: 减轻炎症（减少炎症细胞聚集、白三 烯及前列腺素产生、抑制IL-1、IL-6和TNF-a 分泌） o 适应症: *早期 RA(小剂量7.5 10mg /d)， *RA合并血管炎等关节外表现（大剂量30 mg/d），*严重单关节炎（关节腔注射）慢作用药的概念及种类o 氨甲喋呤 o 硫唑嘌呤 o 环磷酰胺 o 青霉胺 o 金制剂 o 雷公藤o 环孢素A o 羟氯喹 o 柳氮磺氨吡啶 o 来氟米特 o 霉酚酸酯 o 反应停应用慢作用药的目的及原则o 改善症状，控制病情发展，阻止不可逆的骨 改变，保护关
11、节功能，提高生活质量。 o 早期诊断及应用慢作用药，治疗方案和用药 剂量的个体化；风险疗效比；经济负担。慢作用药的再认识o 并不一定能改变病情，也许应用太晚 o 有些药起效不一定慢，如MTX,SZZ和CsA o 副作用比某些NSAIDs还低 o MTX是最有效的药，几乎可以和所有的 SAARDs合用 o CsA见效快，适用于急性或难治性病例联合用药原则 o 2-3种以上的二线药 o 联合用药在不同环节阻断免疫反应 o 联合用药副作用不相加 o 因人而异选择联合药物的相加 o MTX为基础，联合似疗效好RA生物制剂靶向选择 T细胞 B细胞 TNF IL-1 IL-6RARA发病机理发病机理产生自
12、身抗体产生自身抗体RF-针对IgG稳定区Anti-CCP诊断、预后、发病机制分泌分泌CKs TNF, LT，L-6 ： 生长、分化、放大 IL-10：B细胞 持续慢性炎症提呈抗原 共刺激信号 活化自身反应TCB B异位淋巴器官发生异位淋巴器官发生(1/3)CXCL 13：募集B细胞CXCL 21：吸引T细胞LT- ：初级BC滤泡形成早期RA，病程6个月36月6-24月24月相当于 长期慢 性病程相当于中期病程相当于 疾病 早期3-6非生物DMARDs生物DMARDs6-24月24月Arthritis 63:149155.0481216与基线相比影像学改变均值周03452102ERA-MTXALL-MTXERA-MTX+IFXALL-MTX+IFX3倍RA的外科治疗滑膜切除术人工关节置换术其他软组织手术关节融合术总结o RA的早期诊断有赖于临床医师注意识别RA早期症状、体征，必要时早行超声、MRI、ECT扫描等影像学检查，以及血清相关抗体，特别是抗CCP检查；o 早期治疗，特别注意识别并筛选出预后不良的RA患者，尽早选用较强化疗方案；o 近年来生物制剂靶向治疗开创RA治疗的新时代，但品种选择、开始治疗时机、剂量、疗程等如何个体化有待研究。特别注意观察副作用。Q and A
