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1、第十五章药物动力学研究进展 第一节 群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。传统的临床药动学方法 多点采血 （Multiple points for getting blood sample ） 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）一、基本概念 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的
2、全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。群体药代动力学( population pharmacokinetics )研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用
3、药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者 、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机 效应（random effects）。非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计 学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型 （NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工 具。 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样12次， 总共24
4、次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力 学研究。 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经 典方法进行药代动力学分析。 二、群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价（一）优化个体化给药方案 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新 病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等， 利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可 能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对 比修正个体药代动力学参数。 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。 （二）
5、治疗药物监测 NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗 癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨 基苷类抗生素等。 Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体 药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳 态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模 型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4 个月中m值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较 大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢 素的剂量调整。 （三）特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能 障碍者。 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的 设计与修订至
6、关重要。 NONMEM法仅需采血24次，适用于开展这类群体的药代动 力学研究。（四）生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信 息。 NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异 ；直接根据血药浓度数据进行统计分析。（五）药物相互作用研究 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。（六）新药的临床评价在新
7、药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学 经典研究方法，存在着一定的局限性。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少 合并用药。 这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象, 与 、期中大量试验群体比较，存在较大的差别。 例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓 度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力 学特征。 因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临 床药代动力学评价。 一、概 述l
8、 定义：一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。 第二节 生理模型药物动力学 生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得生理药物动力学模型的特点二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型假定:1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成2. 器官或组
9、织内药物浓度是均匀分布的3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4. 药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量： X为进入体内的药物总量；CL为机体的总清除率 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型 单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根 据物质平衡原理：为药为药 物进进入组织组织 的速度为药为药 物离开组
10、织组织 的速度为药为药 物在组织组织 内被清除的速度稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：所以： CLCin = QCin QCout Q为流经该组织的血流量 Cin 为药物进入组织的动脉血药浓度 Cout为药物离开组织的静脉血药浓度 CL为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示: 因为： 上式可进一步表示为： (E表示组织对药物的萃取率)CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f为药物的游离分数，CLint为组织的内在清除率)考虑到游离药物浓度：根据上2式可得：l 当组织的内在清除率很小时，即：Q CLint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）(机体的
11、表观清除率趋近于恒定值-血流量)上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系l 当组织的内在清除率很大时，即：Q 0.7），单次给药后，药物的代 谢速率会依赖于肝血流的节律变化；但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，此时，肝血量 的节律变化不占主导作用，而是肝药酶的活性占主导作用；啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝药酶活性最高。（四）给药时间的影响如果给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或 低谷，那么药物的节律就比较明显。 研究发现人体血压上午910时最高，此后逐渐下降， 凌晨3点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。 当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较 平坦，降压效
12、果较好。 还有研究较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨 释放较多，这样糖皮激素类药每天3次的剂量可一次于 早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低 。 （五）研究对象相关因素的影响 年龄对各种节律的影响是很明显的； 性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同； 例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于 排卵期），t1/2达到最高值，而男性基本无明显变化。 女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠的吸 收降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快 ，肾清 除率也较快，这会影响药物在体内的处置。 患病期间会导致生物节律的改变； 患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于 正常人，这对于某些依赖pH值吸收的药物会引起吸收 速率和程度的变化。（六）姿势和运动的影响（七）药物相互作用的影响 临床上经常用两种或两种以上的药物，这些药物很可 能发生相互作用，这会导致药物在吸收、代谢、分布 、排泄等环节的时辰节律发生改变 ； 如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的减少了胃酸 的分泌，使pH升高，此时，服用一种依赖pH吸收的药 物，很有可能影响该药物的吸收，导致吸收节律的变 化。 三、时辰药物动力学与合理用药1.有助于减轻不良反应 2.有助于临床的联合用药 3.根据个体调整给药方案 4.利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘 5.对药物新剂型开发的指导作用
