《药理课件肾上腺皮质激素类药物2011下半年本科》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理课件肾上腺皮质激素类药物2011下半年本科（68页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三十二章第三十二章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物河北医科大学药理学教研室河北医科大学药理学教研室一. 肾上腺皮质激素二. 糖皮质激素的生物学作用三. 糖皮质激素的药理作用四. 糖皮质激素的临床应用五. 糖皮质激素应用的不良反应六. 盐皮质激素七. 促皮质素及皮质激素抑制药内 分 泌 腺一、肾上腺皮质激素w肾上腺皮质激素的分类w肾上腺皮质激素的构效关系w肾上腺皮质激素的分泌肾上腺肾上腺位于 肾脏的上方 ，左右各一 。 肾上腺分为 两部分：外 周部分为皮 质，占大部 分；中心部 分为髓质， 占小部分。肾上腺皮质 激素是肾上 腺皮质所分 泌的激素的 总称。w 盐皮质激素球状带分泌（醛固
2、酮；去氧皮质酮等 ） w 糖皮质激素束状带分泌（氢化可的松；可的松等 ） w 性激素网状带分泌（雄激素；少量雌激素）外 内肾上腺皮质通常所指的肾上腺皮质激素包括盐皮质激素和糖皮 质激素。临床常用的皮质激素是糖皮质激素。【肾上腺皮质激素分类】【肾上腺皮质激素的构效关系肾上腺皮质激素的构效关系】C4-5有双键C3有酮基C17有二碳侧链（即C20羰基和C21羟基）为生理活性所必需。19【盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构】C17上无羟基C11上无氧或有氧与C18相联形成内酯环水盐代谢作用较强，糖代谢作用较弱【糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构】C17上有羟基C11上有氧或羟基糖代谢和抗炎作用 较
3、强，水盐代谢作 用较弱【人工合成糖皮质激素构效关系人工合成糖皮质激素构效关系】C1-2引入双键： 可的松 泼尼松氢化可的松 泼尼松龙糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢作用稍减弱C6引入甲基：泼尼松龙 甲泼尼龙抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱【人工合成糖皮质激素构效关系人工合成糖皮质激素构效关系】C9引入氟，C16引入羟基，泼尼松龙曲安西龙抗炎作用更强，水盐代谢作用更弱C9引入氟，C16引入甲基，泼尼松龙地塞米松/倍他米松抗炎作用显著增强，水盐代谢作用几乎没有C6和C9引入氟，C16和C17引入缩丙酮，泼尼松龙氟轻松抗炎作用和水盐代谢作用都很强常用糖皮质激素类药物比较常用糖皮质激素类药物比较药物水盐代
4、谢（比值） 抗炎作用（比值）氢化可的松 可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 去炎松 地塞米松 倍他米松 氟氢可的松 氟氢松1.0 0.8 0.6 0.6 0.5 0 0 0 125 1001.0 0.8 3.5 4.0 5.0 5.0 30 2530 12 40下丘脑正中隆起部位分泌CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH (促肾上腺皮质激素)的合成和分泌，进而调节皮质醇的合成与分泌。【肾上腺皮质激素的分泌肾上腺皮质激素的分泌】下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴肾肾 上上 腺腺 皮皮 质质 激激 素素 的的 调调 节节下 丘脑CRH垂体前叶 ACTH肾上腺皮质肾上
5、腺皮质激素负反馈调节【皮质激素分泌的昼夜节律性皮质激素分泌的昼夜节律性】0108124162024t(h)CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL二. 糖皮质激素的生物学作用w糖皮质激素体内过程w糖皮质激素的生理效应w糖皮质激素的作用机制w 吸收：口服、注射均可吸收，局部用药大量可致全身作用短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时。w分布： 90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运蛋白（CBG）特异性结合、10%与白蛋白结合 ），雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时游离氢化可的松减少；肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多。肝中代谢。w代谢：肝脏内还原代
6、谢（A环C4-5双键）与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经尿排泄。肝功不良时该代谢作用减慢。【糖皮质激素体内过程糖皮质激素体内过程】注意：可的松和泼尼松需在肝内代谢转化为氢化可的松和 泼尼松龙才起作用，对于严重肝功能不良者应给予氢化可 的松和泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥 英钠等合用时须加大皮质激素的用量。可的松 泼尼松在肝脏转化为 （C环C11）氢化可的松 泼尼松龙生物效应w排泄： 90%以上在48小时内出现于尿中，其代谢产物17-羟皮质素、17-酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能 根据作用时间长短GC分为：短效36h ： 地塞米松类 别药 物等效剂量 （mg）半衰期 （分）半效期（ 小时）
7、一次口服 常用量（ mg） 短 效氢化可的松 可的松20 2590 90812 8121020 12.525中 效泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 曲安西龙5 5 4 4200 200 200 2001236 1236 1236 12362.510 2.510 2.08 2.08 长 效地塞米松 倍他米松0.75 0.60300 3003654 36540.751.5 0.61.2 外 用氟氢可的松 氟氢松常用糖皮质激素类药物的比较w生理剂量：在生理情况下所分泌的糖皮质激素主 要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要 物质w应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境 变化所产生超生理量抗炎、抗
8、免疫等药理作用 w分泌： n氢化可的松分泌量：20mg/天 n氢化可的松应激量：200300 mg/天二、糖皮质激素的生理作用w 糖代谢w 蛋白质代谢w 脂肪代谢w 对水盐代谢的影响w 对血细胞生成与破坏的影响w 对血管反应的影响w 在应激反应中的作用w1. 糖代谢（carbohydrate metabolism）糖皮质激素通过促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程,减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使肝糖原、肌糖原合成增加并升高血糖。2. 蛋白质代谢（ protein metabolism ）促进胸腺、淋巴、肌肉、皮肤和骨等组织的蛋白质分解，大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中
9、氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。w3. 脂肪代谢（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。可能与胰岛素有关。 4. 水和电解质代谢(water and salt metabolism)糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成骨质疏松。5
10、. 对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6. 对血管反应的影响：提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性 ，降低毛细血管的通透性。7. 在应激反应中的作用：环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中 毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用于机体，引起一 系列生理功能变化，以适应上述有害刺激，被称为 应激反应。在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增 加。【糖皮质激素的作用机制】w经典甾体激素作用原理n基因效应：糖皮质激素受体介导n糖皮质激素受体（GR）：800 个氨基酸，2个 亚单位w 非经典作用原理n快速效应【经典甾体激素作用原理】w基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（GR ）
11、 结合，影响了参予炎症的一些基因转录而 产生抗炎作用GR GC-GR complex effectsantagonist resistanceGRCOOHH2NZn2调节区，活化基因转录DNA结合区与控制活化 基因转录， 形成二聚体 有关。铰链区， 与进入核 内，活化 转录基因 ，形成二 聚体有关 。激素结合区，与进 入核内， 形成二聚 体有关。糖皮质激素受体示意图【非经典作用原理快速效应】w 非基因受体介导效应n 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）n 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体w 生化效应n 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离n 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP
12、产生）三、糖皮质激素的药理作用w1. 抗炎作用w2. 免疫抑制作用w3. 抗毒作用w4. 抗休克作用w5. 对血液和造血系统的影响w6. 中枢作用w7. 其它作用1、抗炎作用糖皮质激素对各种原因引起的炎症具有强大的抑制作用。l l炎症早期炎症早期：缓解症状。l l炎症后期炎症后期：减轻后遗症。l l抗炎作用的二重性抗炎作用的二重性抗炎作用机制：抗炎作用机制：影响了参与炎症反应 的细胞因子、活性物质的基因转录和调控过程 。1、抗炎作用炎症是机体对各种刺激（物理、化学 、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可 有多种表现。糖皮质激素具有强大的抗炎作 用，能对抗各种原因所致的炎症，如物理、 化学、生物
13、、免疫等因素引起的炎症。对炎症病理发展过程的不同阶段都有 抑制作用，在炎症早期抑制毛细血管扩张、 降低毛细血管的通透性，可减轻渗出、水肿 、白细胞侵润及吞噬反应，从而改善红、肿 、热、痛症状。1、抗炎作用在炎症后期可抑制毛细血管和纤维母 细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连 及瘢痕形成，减轻后遗症。必须注意，炎症反应是机体的一种防 御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重 要功能，因此，糖皮质激素在抑制炎症，减 轻症状的同时，也降低了机体的防御功能， 可致感染扩散，创口愈合延缓。1、抗炎作用基本机制：是基因效应。糖皮质激素与靶细胞（肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺
14、等）胞浆内的糖皮质激素受体相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。GR未活化时与两个 分子的热休克蛋白 (Hsp)和一个分子亲 免疫蛋白(IP)结合。 S与GR结合Hsp与 IP被解离S-GR复 合物活化进入核内 与靶基因启动子序 列的糖皮质激素反应 成分（GRE）结合 相应转录增加或减少 通过mRNA介导， 影响蛋白质合成，进 而改变细胞功能。作作用用机机制制mRNAmRNAGRE+GRE细胞因子 合成减少炎症脂皮素-1 合成增加抑制PLA2GCSGRHsp90 Hsp70Hsp90 Hsp70细胞膜抗炎机制抗炎机制AP-1Hsp90 Hsp70Hsp90 Hsp702、免疫抑制
15、作用免疫反应是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化。分为感应期、增殖分化期及效应期。糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用。 首先抑制巨噬对抗原的吞噬和处理；通过对敏感动物的淋巴细胞的破坏和解体，促使人的淋巴细胞向血液以外的组织移行，迅速减少血液中的淋巴细胞数目细胞。小剂量抑制细胞免疫，大剂量则抑制B细胞转化为浆细胞的过程，使抗体产生减少，抑制体液免疫。2、免疫抑制作用糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。退热机制：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放。3、抗毒作用超大剂量的皮质激素类药物广泛应用于各种严重休克，其作用为抗炎、抑制免
16、疫反应和抗内毒素的综合结果 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成； 提高机体对细菌内毒素的耐受力 4、抗休克作用糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。影响淋巴组织，使肾上腺皮质功能减退者的淋巴组织增生，肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。5、对血液和造血系统的影响糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。大剂量有时导致儿童惊厥或癫痫样发作。6、中枢作用(1)对消化系统的作用:糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶增多
