药理学课件药物效应动力学

《药理学课件药物效应动力学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学课件药物效应动力学（65页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、*1药物效应动力学简称药效学，它是研究药物对机体的作用及其 作用机理的一门科学。它重点研究药物的生化 和生理效应及其机理以及药物剂量与效应之间 的关系。 *2药物作用与药理效应治疗作用：凡是符合用药目的或能达到防 治效果的作用不良反应：不符合用药目的，甚至给病人 带来痛苦的反应*3药物作用（drug action）：药物与机体细胞间的 初始作用。 药物的效应（drug effect）：药物作用所引起机 体生理生化的继发性改变，也称为药理效应（ pharmacological effect）。药物的效应，实际上是机体器官原有功能水平 的改变。功能的提高称作为兴奋、亢进；功能 的降低称作为抑制、麻

2、痹。 药物作用的选择性：药物在适当的剂量下，只对 某一种组织或器官发生作用，而对其它组织或 器官几乎不发生作用（阿托品特异性作用于M 受体，但选择性不高，对机体的大部分器官均 有作用） *4药物作用与药理效应肾上腺素 血压上升肾上腺素 激动血管平滑肌受体（作 用） 血管平滑肌收缩血压上升（效应）*5 对因治疗：用药的目的在于消除原发致病因 子（治本）。如抗生素杀灭体内的致病微生 物。补充体内营养或代谢物质不足的称为补 充治疗，也可以纠正发病原因，但引起缺乏 症的原发病灶并未去除，因此严格说来与对 因治疗还有一定的差别。 对症治疗：用药的目的在于改善疾病症状（ 治标）。治标虽不能消除病病因，但能

3、解除 病人的痛苦，在某些情况下甚至是必不可少 的。 *6治疗效果 1.副作用：药物固有的作用，是指药物在治疗量 下出现与治疗目的无关的作用，可给病人带来不 适或痛苦，但一般都较轻微，可预测。如阿托品 。2.毒性反应：药物剂量过大或蓄积过多时发生的危 害性反应。毒性反应可能立即发生，称为急性毒 性；也可以在长期蓄积后逐渐产生称为慢性毒性 。此外，有些药物还具有“三致”作用：致癌、致 畸、致突变。3.后遗作用：停药后血浆药物浓度已降到阈浓度以 下时残存的生物效应。这种效应有时是非常短暂 的（如巴比妥引起的“宿醉”），也可以是比较长久 的（如长期应用肾上腺皮质激素，由于对垂体前 叶的负反馈作用，引起

4、肾上腺皮质萎缩，一旦停 药，肾上腺功能低下，数月内难以恢复）。*7不良反应 4.停药反应：长期用药突然停药后原有疾病加剧 ，又称为反跳反应。如长期使用可乐定降压 ，停药次日血压可剧烈回升。 5.变态反应：机体在药物的刺激下所发生的不正 常的免疫反应。它包括了免疫学上的所有四 型速发和迟发变态反应，这种反应与药物的 剂量无关，反应性质各人不同。如青霉素引 起的过敏性休克。 6.特异质反应：少数特异质病人对某些药物敏感 的反应，反应性质可能与常人不同，可能与 药物固有的药理作用引发的生化异常有关。 如抗疟药伯安喹，少数特异质病人可发生急 性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症。这是由 于遗传性生化缺陷，这

5、些特异质病人红细胞 内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶。*8不良反应 1.什么是量效关系？2.如何反映量效关系？3.从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。*9药物的构效关系：多数药物是通过化学反应而引起药理效应的 。药理作用的特异性取决于化学反应的专一性 ，而专一性又取决于药物的化学结构（包括基 本骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等） ，这就是构效关系。构效关系是药物作用特异性的物质基础。 *10 化学结构完全相同的物质的光学异构体，其 作用可能完全不同，如奎宁为左旋体，有抗 疟作用；而其右旋体奎尼丁，则有抗心律失 常作用。多数药物的左旋体具有药理作用， 而右旋体则无作用。如左旋咪唑、左旋氯霉 素、左

6、旋多巴等。也有少数右旋体药物具有 较高的药理活性，如右旋苯丙胺对中枢具有 较强的兴奋作用。 药物作用的性质虽然取决于药物的基本骨架 结构，但其侧链也常常能影响其作用强弱、 快慢、长短，如巴比妥类药物。*11药物的剂量-效应关系指在一定范围内同一药物的剂量（或浓度 ）增加或减少时药物效应也相应增加或减 少，简称量效关系。相关性非相关性*121、剂量： 剂量：药物的用量 无效剂量：剂量过小不产生效应的剂量 阈剂量：剂量增加到效应开始出现，也称为最小有 效剂量 有效剂量：剂量增加，效应也随之增加，达到疗效 而又不引起毒性的剂量，又称为治疗量。 中毒量：超过有效剂量并能引起毒性反应的量 致死量：剂量增

7、加，因中毒而引起死亡的量*13药物的量效关系半数有效量（ED50）：能引起50%的动物或实 验标本产生反应的浓度或剂量。 半数中毒量（TD50）：能引起50%的动物或实 验标本产生中毒反应的浓度或剂量。 半数致死量（LD50）：能引起50%的动物或实 验标本死亡的浓度或剂量。*14药物的量效关系*15质反应量反应*16 量反应： 药物的效应可以用数或量分级表 示者，称作量反应，如心率、血压等。量 反应的量效关系曲线是以效应强度为纵坐 标，以剂量或浓度为横坐标，作图后可获 得长尾型S型曲线；如将剂量或浓度改对数 剂量或对数浓度表示，则成对称型的S型曲 线。*17药物的量效关系图2-1 药物作用的

8、量效关系曲线量效曲线是一条先陡后平的曲线，随剂量或浓度的增加，效应相应增加直至达 到最大效应（Emax）效能 图2-3 各种利尿药的效价强度及最大效能比较 效价强度：表示某药达到一定的效应时所需的剂量。 对数剂量-效应曲线- 表示效价强度和效能的区别 A.表示两药效价强度不同，效能一样；B. 表示两药效价强度和效能都不同质反应：药物的药理效应以阳性或阴性（全或 无）表示者，称为质反应，如生存或死亡、惊 厥或不惊厥。质反应的量效曲线以反应出现的 频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，可呈常 态分布曲线。如纵坐标改成累加阳性频数或百 分率，则反应的量效曲线为长尾型S型曲线， 如改用对数剂量表示，则曲线

9、呈对称的S型。 *21*22图 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线频数分布曲线: 100个人的有效剂量分布情况（常态曲线）累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线药物效应分别以疗效和毒性指标的阳性频数百分率表 示时，所画出的两条量效曲线在横坐标上的剂量距离 可提示药物安全性的大小，两者距离越大越安全。但 一般用治疗指数（TI）来估计药物的安全性的大小。治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50） *23*24治疗指数 (Therapeutic Index)效应死亡治疗指数评价一个药物的安全性，单看治疗指数是 不够完善的，因治疗指数未考虑到药物最 大有效量时的毒性。治疗指数仅

10、适用于治 疗效应和致死效应的量效曲线相互平行的 的药物。 *25药物的治疗指数和可靠安全系数 安全范围=LD50/ED95安全范围：ED95/LD5之间的距离， 安全范围=LD5/ED95 安全系数：LD1/ED99之间的距离， 安全范围=LD1/ED99 安全系数1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全的 有些药物用药后，药效一旦产生就不依赖于药 浓，有时血浆药浓早已消失，而药效仍保持一 段很长时间。 如：利血平耗竭递质降血压有机磷农药不可逆胆碱酯酶抑制 此类药物称为“hit and run” drugs ，击中就发动 药物。*271、理化条件的改变：如抗酸药 2、参与或干扰细胞物质的代谢过

11、程：各种补充疗法 如维生素 ；抗代谢药，如抗癌药6-巯基嘌呤 3、影响生理物质的转运：如噻嗪类利尿药 4、对酶的影响：如新斯的明 5、作用于细胞膜的离子通道 ：如维拉帕米 6、影响免疫功能：如左旋咪唑 7、改变生理递质的释放或激素的分泌：如麻黄碱 8、作用于受体：如阿托品 *28？ ？*29医薬品作用点別分布*30受体的概念受体的分布与类型受体学说细胞内信号的传导受体的调节*31受体：对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性 结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理 反应或药理效应的生物大分子。 内源性配体：一般是神经递质、激素或自身活性物质 ，能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理

12、效应（兴奋或抑制）。药物:激动剂;拮抗剂. 受点：受体可由几个亚基组成，其分子上只有某些活 性基团能和药物结合，它们就叫作受点。药物与受 点的结合，多数是通过离子键、氢键或分子间引力 （可逆）。少数是通过共价键结合则作用比较持久 。 *32受体的特性高度立体特异性：受体分子能准确地识别其配 体及化学结构类似的药物。受体和配体具有高度亲和力：受体分子只占细 胞极微小的一部分；极其微量的药物（10-9-10 -12mol/L），就可观察到生理效应。饱和性：受体的数目有限，在药物作用上反映 为最大效应和竞争性拮抗作用。受体与配体结合具有可逆性。多样性 *33*34特异性,饱和 性,可逆性,多 样性,

13、亲和力占领学说受体只有与药物结合才能产生效应效应的强度与被占领的受体数目成正比受体被全部占领时出现最大效应 ？*35除了以上三点以外还需要有内在活性才能产生效应。*36D+R DR ERT=R+DR代入 *37K KD D = =DRDRDRDRK KD D = =DD（ RRT T- DR- DR）DRDRD = 0 E = 0 D KD E=EmaxKD = D *38E E= =DRDR= =DDE EmaxmaxRRT T K KD D+ D+ DDRDR=50%=50% RRT T 亲和力亲和力 KD 平衡解离常数药物与受体亲和力有单位(浓度单位 mol/L)KD越大,药物与受体亲和

14、力越小(反比)pD2 亲和力指数 (正比)pD2 = -KD*39内在活性0 1 *40E E= = DRDRE EmaxmaxRRT T *41abc亲和力相等 但内在活性 abc亲和力xyz 内在活性 X=y=z1、激动药：为既有亲和力又有内在活性的药物 。它们能与受体结合，激动受体产生效应。 2、拮抗药：有较强的亲和力而无内在活性的药 物。它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的 效应，对受体而言又称为阻断药。 *42*43激动药的分类完全激动药（full agonist）：能与受体结合 并激动受体而产生较强的效应部分激动药（partial agonist）：能与受体结 合，但仅产生较弱的激

15、动效应，与激动剂并 用还可拮抗激动剂的部分效应 激动药拮抗药的分类 竞争性拮抗药:和激动药互相竞争与相同受体结合,此 结合是可逆的,其效应取决于两者的浓度与亲和力 。当拮抗药浓度加大时，可使激动药量效曲线平 行右移，而最大效应不变。pA2是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度 的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应， 此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -logI = - logKI 非竞争性拮抗药：虽不是与激动药争夺相同的受体 ，但它与受体结合后却可妨碍激动剂与特异受体 结合，因此不仅使激动药的量效曲线右移、斜率 降低，而且最大效应(maximum effect, Emax)降 低。 *44*45Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist + antagonist*46激动药 递增剂量 的竞争性拮抗药 激动药 剂量比对数浓度（激动药 ）最大效应（%）*47激动药药物的对数浓度最大效应（%）竞争性拮抗药非竞争性拮抗药细胞膜受体细胞内受体*49细胞信号分子或者与细胞表面受体结合或者 与细胞内受体结合细胞表面受体亲水性信号分子小的亲脂性信号分子载体蛋白胞内受体细胞内受体细胞表面受体可穿