脂质代谢异常与肾损害

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1、脂质代谢异常与肾损害脂质异常导致肾损害与降脂治疗的新认识高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或 继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾 脏病的发生发展。由于肾小球硬化和动脉粥样硬化在病理改变的病 理生理机制上很相似，而高脂血症在动脉粥样硬 化形成中起着重要作用，所以推测高脂血症在肾 小球硬化过程中也起一定作用。1827年Bright报道了脂代谢异常与肾功能的关系 。1860年Virchow报告了脂质沉积与慢性肾脏疾患 的关系。1916年Munk描述了NS病人肾脏内的脂质沉积。 真正对脂质和肾脏疾病进行性发展更深入的研究 是在1982年Moorhead等提出的高脂血症是肾小 球硬化发生发

2、展的独立致病因素。脂质导致肾损害的证据（一）正常大鼠给予高胆固醇饮食，导致肾脏脂类沉积， 单核细胞浸润及肾小球系膜基质增多，进而发展到 FSGS。遗传性肥胖性Zucker鼠有内源性高脂血症，也可发 展为自发性肾小球硬化，饮食及药物纠正高脂血症 后可减轻肾脏结构和功能的损伤。脂质导致肾损害的证据（二）NS大鼠模型中高脂血症可促进肾脏病变进展，导致 肾小球节段性硬化。给予NS大鼠抗高血脂药物及鱼 油、维生素E降低血脂水平可以改善及延缓肾小球 硬化的进程。对进行性肾脏损害动物模型的研究发现，肾皮质内 胆固醇含量增加以及异常的磷脂及脂肪酸堆积与肾 小球间质疾病密切相关。脂质导致肾损害的证据（三）在人类

3、，高脂血症同肾损害相关的最早例证是遗传 性LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）缺乏患者， 该症以血浆游离胆固醇升高为特征，脂蛋白颗粒体 积增大并充满脂质，多数患者发生进行性肾小球硬 化。III型高脂血症的患者，其血浆中富含CH的脂蛋白增 加，临床也可有肾损害的表现。脂质导致肾损害的证据（四）肾脏具有脂蛋白沉积的患者（主要为与LDL及 VLDL有关的ApoB和E）较无脂蛋白沉积的患者有 较严重的蛋白尿及较高的肾小球硬化倾向。近几年更有国外及国内有关脂蛋白肾病的报道，且 同ApoE表型（ApoE2/3）有一定的相关性。值得强调的是在大多数高脂血症病人中出现肾损 害的几率并不高，说明脂质导致的肾损害需

4、要其 它因素的参与，其本身并不一定是一个始动因素 而更可能是一个重要的加速因素。高脂血症对正常肾脏引起肾损害程度相对较轻， 若有肾脏疾病存在，肾单位减少或高血压时则肾 损害严重。脂质导致肾损害的机制单核巨噬细胞浸润泡沫细胞形成脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增 加脂质引起的细胞毒性脂质引起细胞因子和细胞外介质分泌增加炎症是脂质异常导致肾脏损害的关 键因素脂质引起单核巨噬细胞浸润在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨 噬细胞浸润增加，提示高血脂可诱导单核巨噬细胞 参与肾小球损伤Rovin等报告LDL在体外可刺激系膜细胞内单核细 胞特异性趋化因子（MCP1）mRNA表达增加， 致单核细胞

5、化学趋化活性增加。脂质引起单核巨噬细胞浸润OXLDL比LDL促进系膜细胞分泌有生物活性的M CSF、MCP1的作用更强。LDL可以导致肾小球内皮细胞的膜流动性降低，增 强其与单核细胞的结合使其黏附于血管内皮脂质引起肾脏内泡沫细胞形成系膜细胞和巨噬细胞可以通过脂蛋白受体及清道夫 受体摄入沉积的LDL及OXLDL变成泡沫细胞。巨噬细胞和泡沫细胞产生一系列介质引起组织损伤 ，引起系膜细胞进一步增殖及系膜基质增加，或通 过影响局部血液动力学和血管通透性等参与肾小球 损伤。脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外 基质合成增加LDL对系膜细胞的刺激具有“双相效应”，即低浓度 刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞

6、有毒 性作用。ox-LDL在较低浓度即抑制细胞增殖并表现出细胞毒 性。LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其增殖的影响(u g/ml)LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其毒性的影 响(u g/ml)脂质引起系膜细胞增殖和细胞外基质 积聚增加近来日本的学者提出富含ApoB的血脂成分的VLDL 及LDL一样可引起系膜细胞的增生。Greiber等报告低剂量Lp（a）均可以剂量依赖性诱 发系膜细胞增生，而高浓度则抑制细胞增生并具有 细胞毒作用。但上述作用可被抗氧化酶所抑制。LDL和ox-LDL与HMC作用48小时上清IV型胶原蛋白浓度(ng/ml）(u g/ml)不同浓度LDL和

7、OXLDL刺激系膜细胞 分泌纤维连结蛋白（FN）599.33124.55284.8846.48*4200mg/ml493.66101.58259.9149.81*4100mg/ml243.5349.57191.7343.31450mg/ml212.1031.47127.9734.04425mg/ml150.1156.81129.4951.914空白对照OXLDL LDLFN浓度（ug/ml）样本数组别*P0.05 ,*P0.02, P0.02, P0.005三种主要基质成分免疫组化染色半定量分析7肾病高脂饮食组6肾病标准饮食组6非肾病高脂饮食组7非肾病标准饮食组LNIV型胶原FNN脂质引起细胞

8、外基质积聚增加的机制Rebeccaks等研究更发现LDL刺激大鼠系膜细胞产 生FN增加与LDL引起PKC激活后促进TGF-mRNA 表达增加有关。Keane WF认为认为 ox-LDL而非LDL增加系膜细细胞胶 原合成且其程度与LDL的氧化程度有关，与系膜细细 胞的增殖状态态无关。脂质引起细胞外基质积聚的机制Kim等研究发现LDL促进系膜细胞IV胶原mRNA及 其TIMP-2mRNA表达，而对72kd胶原酶mRNA没 有影响，认为LDL可能通过促使胶原合成增加以及 减少其降解共同促进基质增多。脂蛋白导致的细胞毒性正常情况下LDL进入系膜区后由系膜细胞或吞噬细 胞通过表面受体摄取并通过清道夫机制

9、而清除，如 果这些清除机制缺陷或由于功能肾单位的损失而超 过其负荷时则发生脂蛋白在系膜区沉积。脂蛋白导致的细胞毒性沉积的LDL可以被活性氧分子氧化修饰为OX-LDL ，也可以进行糖基化、乙醛化、甲醛化或氨甲酰化 等修饰，修饰后的LDL更具肾毒性，可以增加引起 肾小球损伤的自由基、细胞因子及生长因子的释放 。炎症是脂质导致肾脏损害的关键因素炎症与感染大大加速了动脉粥样硬化的进程 炎症因子可阻断高血脂对系膜细胞表面LDL受体表 达的负反馈调节炎症因子可诱导系膜细胞表达清道夫受体 LDL、ox-LDL可刺激细胞因子mRNA在系膜细胞表 达全身和局部的炎症可明显放大脂质异常对肾脏的损 害抑制炎症对减轻

10、脂质异常导致肾脏损害具有重要意 义肾脏疾病合并脂代谢紊乱的治疗进展他汀类药物抗氧化剂Lipopheresis羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HRI）， 又称他汀类药物，是经典和有效的降脂药物 。HRI降脂作用的机制在于抑制细胞内源性胆 固醇产生，反馈调节肝脏细胞表面LDL受体 大量表达，增加对血浆中LDL的摄取，使血 浆胆固醇水平下降。他汀类药物治疗肾脏疾病中的应用无论是肾病综合症、糖尿病肾病还是肾功能不 全抑或肾移植术后患者均存在着较严重的脂代谢紊 乱，因而心脑血管合并症的发生率明显增加，由于 HRI确切的降脂作用，因此它们在肾脏疾病领域的 治疗作用首先是纠正脂代谢紊乱以降低心脑血管意 外的

11、发生。目前这方面的临床报道最多。他汀类药物的非调脂作用的提出大规模临床试验和基础研究发现临床症状的 缓解、靶器官的保护、病理组织学的变化与 血脂的变化不成比例心、脑血管事件动脉斑块肾脏功能肾脏病理动物试验研究多项肾病动物实验研究提示HRI具有减少尿蛋白， 延缓肾损害进展的肾保护作用肾脏病理上具有减轻系膜细胞增生，减少单核巨噬 细胞浸润，减轻细胞外基质扩展的作用。不依赖降脂的肾保护作用抗炎作用免役调节作用抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加抑制肾小管上皮细胞对蛋白的重吸收抑制单核细胞在肾脏的聚集抗炎作用动脉粥样硬化实质上是一种炎症性病变，炎 症在动脉粥样硬化的形成、发展及血管疾病 的发生和发展中起

12、着极其重要的作用他汀类药物具有抗炎作用：研究表明他汀类 药物可降低CRP和细胞因子水平，且不依赖 血浆胆固醇的降低抗炎作用抑制循环血中单核-巨噬细胞对血管内皮的黏 附聚集，这一作用是通过下调黏附因子的表 达来实现的抑制巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物，使 对LDL的氧化修饰能力下降、Ox-LDL产生减 少，减少泡沫细胞的形成免疫调节作用抑制组织相容性复合物（MHC）类抗原表 达抑制Th1细胞活化，抑制T细胞增生及 IL-2释放抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加体外细胞培养及动物实验发现HRI可明 显抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增 加抑制肾小管上皮细胞对蛋白的重吸收最新的研究发现，HRI可直接抑

13、制近端肾小 管上皮细胞由受体介导的对白蛋白的重吸收 ，提示HRI可能具有减少间质纤维化、保护 肾功能的作用抑制单核细胞在肾脏的聚集单核细胞在肾脏聚集，摄取大量脂蛋白形成 泡沫细胞是增强肾小球硬化的重要特征HRI通过抑制趋化因子的表达，阻止单核细 胞在病变部位的聚集HRI非降脂作用的主要机理HRI阻断甲羟戊酸途径胆固醇合成减少 ，同时使一些异戊二烯化产物生成下降HRI非调脂作用主要与异戊二烯化产物有关细胞内的G蛋白、小G蛋白等需要一个异戊二 烯残基与之相连后才能附在细胞膜表面并发 挥作用G蛋白、小G蛋白在细胞中起重要作用：细胞 内外信号传导、肌动蛋白细胞骨架形成、细 胞周期调空、细胞凋亡、增生、

14、转化等HRI对细胞信号传递的影响HMG-CoA ReductaseMebalonateLovastainIsoprenoidSqualeneCholesterolIsoprenoid proteinsRasMAPK cascadeNF-kBGene experessionCytokine Cell proliferationnucleusGrowth factor Receptor complexNF-kB对系膜细胞的调控作用HRILPS免疫球蛋白反应性氧族血管紧张素II促炎性细胞因子myc趋化因子粘附因子IkBP50 P65IkB激酶P50P65P50P65mRNA洛伐他汀对系膜细胞增殖的抑

15、制率不同浓度（1uM、5uM、25uM）辛伐他汀作用24小时，各组凋 亡率与对照组比较P均0.001。相同浓度辛伐他汀，不同时间，各组细胞凋亡的比率与同期对照组相比 P均0.001.洛伐他汀对淋巴细胞的增殖抑制呈浓度依赖效应（各组间P值均0.01）。他汀类药物对肾脏病的作用几项临床试验发现他汀类药物可以减少糖尿病肾病 和膜性肾病患者的蛋白尿，但对血肌酐水平无明显 影响。他汀类药物不但能降低肾移植术后伴随的高脂血症 ，还可以减少慢性排异的发生。这一作用同他汀类药物具有的协同环孢霉素抑制淋 巴细胞毒的作用及非依赖降脂的抑制肾脏系膜细胞 及血管平滑肌细胞增殖有关。他汀类药物对肾脏病的作用非依赖降血脂

16、的肾保护作用的研究为我们开辟 了肾病治疗的新思路，即HRI在肾脏疾病的防治中 可能有更为广阔的应用前景，即使对于血脂正常的 肾病患者同样有可能使用HRI来改善患者的肾脏病 理改变并相应的减少蛋白尿，延缓肾功能不全的进 展。但这仅仅是初步的设想，进一步探讨这种可能 性还需要多方面、多层次的研究工作。他汀类药物对肾脏病的作用全面评估HRI对肾脏及全身的正面和负面作用进一步研究HRI在肾脏的作用机制测定各种HRI的药代动力学参数，特别是此类药物 在肾脏局部的药物浓度及其变化等严格设计的临床对照研究等抗氧化剂抗氧化剂同样是治疗高脂血症相关的肾损害有前途 的药物。使用抗氧化剂VitE治疗残余大鼠模型及抗Thy-1肾炎 大鼠模型发现VitE可抑制系膜细胞增生及肾小球硬 化。可以减轻单侧肾伴随