细胞通讯与细胞信号转导的分子机理2013级研究生-YU-

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1、1细胞通讯与信号转导细胞通讯与信号转导俞小瑞 教授 cell communication & signal transduction医学院遗传学与分子生物学系医学院遗传学与分子生物学系2013年10月2细胞通讯(cell communication) ：体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。信号转导(signal transduction) ：细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。3主要内容n细胞通讯与信号转导的分子基础n主要信号转导途径4第一节 细胞通讯与信号转导的分子基础一、细胞间通讯方式二、信息物质(信号分子)三、受体四、细胞内关

2、键信号转导分子五、细胞信号转导的基本方式5 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节自身 和其他细胞的代谢和功能。一、细胞间通讯的方式细胞间隙连接膜表面分子 接触通讯61、细胞间隙连接(gap junction )：连接蛋白，直接 通讯，使相邻的细胞共享一些具有特殊功能的小 分子物质，使细胞群成为整体。2、膜表面分子接触通讯(contact-dependent signaling) ：细胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子 作为细胞的触角，可以与其他细胞的膜表面分子特异性的识别和相互作用，直接通讯。3、化学信号通讯(chemical signaling ) ：一些细 胞分泌化学物质至细胞

3、外（化学信号）作用于其 它细胞（靶细胞），调节其功能，间接通讯。78二、信息物质（Signal Molecules）把具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。（一）基本概念9p细胞间信息物质p细胞内信息物质(详见后)细胞间信息物质是指由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质，通常又称作第一信使。细胞内信息物质指第一信号物质经转导刺激细胞 内产生的传递细胞调控信号的化学物质。10.化学性质 蛋白质和肽类: 如生长因子、细胞因子、胰岛素等 氨基酸及其衍生物: 如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺 素等 类固醇激素: 如糖皮质激素、性激素等 脂酸衍生物: 如前列腺素等 气体: 如一氧化氮、一氧化碳等（二）

4、细胞间信息物质11（1）神经递质又称突触分泌信号 特点:由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用距离最短（nm)；作用于膜受体。例如：乙酰胆碱等2. 分 类12（2） 内分泌激素又称内分泌信号特点: 由特殊分化的内分泌细胞分泌 通过血液循环到达靶细胞 作用距离最远（m）作用于膜受体或胞内受体例如: 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等13（3）局部化学介质又称旁分泌信号特点: 由体内某些普通细胞分泌 不进入血循环，通过扩散作用到达附近 的靶细胞（m） 作用于膜受体例如: 生长因子、前列腺素等。14有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号。自分泌信号16三、受

5、 体受体(receptor)：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质。个别是糖脂。配体(ligand)：能与受体呈特异性结合的生物活性分子，包括细胞间信息分子、药物、维生素、毒物等。 17(一)受体作用的特点 n高度专一性n高度亲和力n可饱和性n可逆性n特定的作用模式18n受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞表面受体l细胞内受体 接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细 胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分 子、粘附分子等。 接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂 溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等 。

6、（二）受体的分类、一般结构与功能1920存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。1. 膜受体(membrane receptor)21根据其结构和转换信号的方式又分为三大类： 配体依赖性离子通道受体：环状受体 G蛋白偶联受体：七个跨膜受体 单次跨膜受体： 单个跨膜螺旋受体22(1) 环状受体(配体依赖性离子通道受体)乙酰胆碱受体举例：2324特征：n离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体依赖性离子通道受体。n配体主要为神经递质25n离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成电信号而影响细胞功能。n离子通

7、道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。26（2） G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)又称七次跨膜螺旋受体/蛇型受体n这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。27ExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2C1C2C3E1E2E3H1H2H3H4H5H6H7-S-S-与配体结合G蛋白作用部位28特点： 由一条肽链组成，N端在胞外侧，C端在胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构。有三个胞外环和三个胞内环。 受体的N

8、端可有不同的糖基化。 29 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。 30（）单个跨膜螺旋受体蛋白酪氨酸激酶受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体非催化型单个跨膜受体细胞因子受体催化型受体31 蛋白酪氨酸激酶受体（ protein tyrosine kinase, PTK)生长因子类受体属于PTK 32EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子蛋白酪氨酸激酶受体的活化34* 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个- 螺旋，高度疏水。 * 胞外

9、区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区，位于C末端， 包括ATP结合和底物结合两个功能区。 蛋白酪氨酸激酶受体特点:35自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。 36 具有蛋白丝/苏氨酸激酶受体 如：转化生长因子受体（TGF）型 型37 具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的受体 膜受体 ： 由同源的三聚体或四聚体组成配体： 心

10、钠素（ANP）、 鸟苷蛋白部位： 心血管细胞、小肠、精子、视网膜杆状细胞 可溶性受体：、二聚体，具有GC结合域和血红 素结合域配体： NO 、CO部位： 脑、肺、肝、肾鸟苷酸环化酶（GC）具有鸟苷酸环 化酶活性的受 体结构39 非催化型单个跨膜受体：-干扰素（IFN）受体细胞膜表面受体特性特性离子通道G蛋白偶联联单单次跨膜配体 神经递质经递质神经递质经递质 、激 素、味、光等细细胞因子 生长长因子结结构 寡聚体 单单体单单体跨膜区段数目 4个 7个1个功能 离子通道 激活G蛋白激活蛋白酪氨酸 激酶等细细胞应应答 去极化与超极化去极化与超极化 ，调节调节 蛋白功能 和表达调节调节 蛋白功能和 表

11、达，调节细调节细 胞 增值值和分化412. 胞内受体 包含四个区：高度可变区、DNA结合区、激 素结合区和铰链区。42胞内受体43相关配体：类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等功 能： 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。44离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞膜受体受体小结45四、细胞内信号转导相关分子小分子物质-第二信使大分子的信号转导分子-蛋白质46（一）小分子物质-第二信使n第二信使(secondary messenger)概念在细胞内传递信息的小分子物质，如 cAMP 、cGMP 、 Ca2+、DAG、IP3等称为第二信使。

12、47n第二信使的主要类型：环核苷酸类脂类无机离子：钙离子气体分子：NO481. 环核苷酸类ncAMPncGMP 49 核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）AC：为膜结合的糖蛋白GC：一种是膜结合的受体分子；另一种存在于细胞质。50 细胞内的磷酸二酯酶水解环核苷酸n细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。nPDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。51o cAMP和cGMP的结构及其代谢鸟苷酸环化酶52 环核苷酸的作用机制是调节蛋白激酶活性n蛋白激酶

13、（protein kinase):能将ATP分子中的磷酸基团转团转 移至底物蛋白氨基酸残基上的一大类类酶。是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。53蛋白激酶A是cAMP的靶分子ncAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶即蛋白激 酶A（protein kinase A，PKA）。 nPKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态 。54cAMP激活PKA的作用机理机制：C2R2 (无活性PKA )4cAMP R2-4cAMPC2(有活性PKA)R 调节亚基 C 催化亚基55蛋白激酶G是cGMP的靶分子 ncGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶

14、即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 56cGMP激活PKG示意图572. 脂类二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）神经酰胺（ceramide） 等58磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特异的 磷脂酶C (PI-PLC)+IP3和DAG的生成59DAG，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下

15、激活PKC。IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放。60IP3的靶分子是钙离子通道nIP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中 ，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。IP3 IP3受体钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加61淋巴细胞和嗅觉细胞 IP3 IP3受体（细胞膜上）钙离子通道开放，细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加62DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶Cn蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶。63催化结构域Ca2+DAG磷 脂 酰 丝 氨 酸调 节结 构 域催化结构域底物Ca2+DAG磷 脂 酰 丝 氨 酸调节结构域假底物结合区DAG和Ca2+活化PKC的作用机制示意图64PKC一条多肽链组成，N端为调节区段，C端为催化区段。调节区段与DAG、磷脂酰丝氨酸、Ca2+结合时，PKC构象改变发挥活性，使底物蛋白Ser/Thr残基磷酸化。包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC对代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。 653. 钙离子（1）钙离子在细胞中的分布细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。