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1、ALDH2及CYP2C19的临床意义 与用药方案朱滨上海百傲科技有限公司BaiO药物基因组学资料递呈指南 2005-3-22必须提交： 与药物标签上剂量、安全性有效性有关 涉及遗传亚组的临床实验 有效的生物标志物，如P450基因型 鼓励提交： 自愿原则临床药学新领域新治疗药物的开发老药功效的提升用药安全有效个体化用药基因诊断基因诊断与个体化用药 颠覆用药传统，改变治疗导向-安全、有效、省钱 民生热点，各国政府支持 同一药物检测的基因将不断增加 不同的药物，检测不同的基因 药物选择和使用日益精准 检测一次，受益一生药物种类、剂量选择原则：有效性与安全性的平衡 能少则少，能小则小，能老则老 能准则
2、准，能多则多ALDH2基因诊断与用药、饮酒个体化ALDH2基因诊断与硝酸甘油用药个体化 ALDH2基因的功能、基因型、酶活性基因型乙醛脱氢酶活性硝酸酯酶活性中国人频率ALDH2 *1/*1100%100%61%ALDH2 *1/*213-14%815%32%ALDH2 *2/*22%67%7%NOALDH2扩血管ALDH2*1/*2或ALDH2*2/*2突变基因携带者是许多临床疾病的高危人群临床疾病肝癌食道癌口腔癌II型糖尿病心肌梗死 普通个体HBsAg阳性冠心病患者 相对风险系数3倍以上52.17倍12.95倍11.72倍6.08倍3.42倍 参考文献3456乙醇乙醛乙酸水、二氧化碳 了解基
3、因、关注健康 关心自己、选择生活ALDH2基因诊断与饮酒个体化临床研究结果样本ALDH2 504位基因型检测样 本数获得检测 结果数检出率 （%）双向测序和 芯片检测结 果均完整数与测序结 果一致数正确率 （%）野生纯合子625623（62% ）99.68623623100杂合子319319（32% ）10031931799.37突变纯合子6867（6.6% ）98.536767100未知（测序 失败）231773.9100-合计1035102699.131009100799.80CYP2C19基因诊断与用药个体化国内第一个获批的 “药物基因组学诊断产品”CYP2C19基因诊断与用药个体化 基
4、因型 代谢型 *1/*1 快代谢，纯合快代谢 *2/*1，*3/*1 中等代谢，杂合快代谢 *2/*2，*3/*2，*3/*3 慢代谢注意：*17等位基因 ，超快代谢型， 在 中国人中约4%携带 率。临床研究结果样本 CYP2C19 基因型检测 样 本数获得检 测数检出率 （%）测序和芯 片结果均 完整数与测序 结果一 致数正确率 （%）*1/*1388387（38% ）99.74387387100*2/*28989(9%)1008989100 *3/*377(0.7%)10077100 *1/*2444441(44%)99.3244143999.54 *1/*35252(5%)1005252
5、100 *2/*32828(3%)100282796.42未知（测序 失败）271659.2600-合计1035102098.551004100199.70质子泵 抑制剂抗抑郁药 抗癫痫类其他奥美拉唑氟西汀丙咪嗪安定环磷酰胺 兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮 泮托拉唑S 西酞普兰曲米帕明 依替唑仑苯巴比妥 丙戊酸利福平 氯吡格雷 阿米替林 氯米帕明 氯巴占那非那韦 氯胍 伏立康唑临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物药物代谢物备注奥美拉唑19, 205-羟基奥美拉唑/奥美拉唑砜代谢物失去活性兰索拉唑215-羟基兰索拉唑/兰索拉唑砜代谢物失去活性泮托拉唑22去甲基泮托拉唑代谢物失去活性雷贝
6、拉唑23硫醚复合物主要经非酶代谢途径降解，CYP2C19和CYP3A4 参与比例较少氟西汀24N-去甲氟西汀与母体药理活性相似，半衰期更长西酞普兰25去甲基西酞普兰/双去甲基西酞普兰代谢物有弱活性艾司西酞普兰18S- 去甲基西酞普兰代谢物无临床效益阿米替林26去甲替林代谢物有活性氯米帕明27去甲氯米帕明代谢物有活性氯巴占15N-去甲基氧异安定原药主要由3A4代谢，活性代谢产物N-去甲基 氧异安定主要由2C19代谢失活丙咪嗪去甲丙咪嗪（地昔帕明）代谢物有活性吗氯贝 胺西咪替丁延长其代谢代谢物有活性但不强曲米帕明去甲基氯丙咪嗪代谢物有活性依替唑仑羟基代谢物/安定283-羟基地西泮 (替马西泮 )、
7、N-去甲基地西泮 、N-去甲羟地西泮 (奥沙西泮 )代谢物均有活性苯妥英钠29羟基苯妥英代谢物失去活性苯巴比妥30羟基苯巴比妥代谢物失活；母药是肝药酶CYP2B6、CYP3A诱 导剂 ，加速其他药物代谢丙戊酸5-羟基丙戊酸/二丙基戊二酸/环磷酰胺31P450活化后方具有烷化活力, 4-羟基环磷酰 胺与醛磷酰胺动态 平衡4-羟基环磷酰胺与醛磷酰胺两者, 未经氧化 的醛磷酰胺可自发生成丙烯醋和磷酰胺氮芥 （PM），PM是环磷酰胺的活性代谢物，具有 烷化活性和细胞毒作用。黄体酮32别孕烯醇酮代谢物有活性利福平3325-去乙酰利福平（DIF）代谢物有活性，其水解后无活性氯吡格雷34羧酸代谢物（无活性）
8、，2-氧基-氯吡格雷 ，然后再经过 水解形成活性代谢物（一种硫 醇衍生物）。代谢物之一具有活性，弱代谢者药效不好那非那韦13羟基-1-丁胺（M8）代谢物有药理活性氯胍35环氯 胍代谢物有药理活性伏立康唑36N-氧化物代谢物有微弱活性波利维2010年3月 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物， 发挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活 性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降 弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波 立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生 调整治疗策略的参考标准 对
9、于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法 或治疗策略丙戊酸 治疗窗窄，代谢产物 有肝毒性 通过CYP2C9、2C19代 谢 服药期间，血浓监测 、肝功检查奥美拉唑、伏立康唑重点案例分析CYP2C19基因诊断： 氯吡格雷 慢代谢疗效差 剂量增加/换药 丙戊酸 慢代谢者适用 较小-正常 奥美拉唑 快代谢疗效差 剂量增加/换药 付立康唑 快代谢疗效差 剂量增加/换药ALDH2基因诊断： 硝酸甘油 突变型不适用 换药 饮酒 突变型伤害大 限制饮酒关注点1-认知 但大家忽视了一个现实问题：据 世界卫生组织公布，世界各国住 院患者发生药物不良反应的比例 为10%-20%，其中5%的患者死于 严重
10、药物不良反应 药物副作用引起隐性肝、肾损害 每年因为不合理用药导致新增的 医疗支出在美国已经达到几千亿 美金，在中国可能更加严重。 每个人都侥幸地认为自己不会是 受害者，但悲剧常常在不经意间 发生。有时候一盒药才几 十块钱，而个体化 用药的检测可能会 达到几百块甚至上 千块钱。 个性化医疗最大的好处就 是节约医保费用。对于个 体，短期看个体化用药基 因检测增加了开支，但长 期看，由于缩短了治疗时 间，减少了药物副作用对 健康的损害，健康开支一 定是降低的。对于群体来 讲，短期内就可以看到医 疗费用的降低趋势。因此 政府应当对个体化用药基 因检测项目进入医保开辟 绿色通道。 关注点2-医患纠纷
11、美国FDA的态度:警示在先 宁可错误的否定1个药物的使用,也不允许无 效治疗或毒副反应发生 用药是一件责任重大, 又极其复杂的事情 政府医院患者公众必须支持医生的审慎 开不开单是医生的责任, 做不做检测是患者 的责任 保护患者的知情权关注点3-产品的有效性 检测结果的准确性 优良的产品性能、宽泛的使用条件； 高自动化程度、软件判读； 详细的使用说明，操作SOP。 检测结果使用的正确性 检测报告的正确解读； 医生的专业知识； 企业的科学态度和服务水平。毫无疑问，实施个体 化用药，公众、医院 、企业、保险商、政 府都会从中受益。 关注点4：患者基因型与治疗的关系临床研究的前沿热点 寻找新的基因靶点
12、 建立新的用药模式 大样本临床验证 行业专家共识环境因素CURE ACTIV E遗传遗传学研究：8月29日下午ESC 2010大会揭晓晓CYP2C9&VKORC1基因诊断 与华法林的剂量 华法林的临床用途、问题及对策 CYP2C9&VKORC1基因诊断的价值：提前预知 根据基因信息和患者其他信息预测用药量MTHFR基因诊断与临床预防、治疗策略 MTHFR基因、基因型、酶活型 MTHFR基因型与健康 MTHFR基因型检测的临床用途BaiO 基因检测试剂盒特点美国FDA批准的部分 个体化用药基因型检测产品一览表产品名称临床用途FDA 批准时间申报企业采用 技术备注P450（2D6， 2C19）基因
13、型检 测试剂 盒30种药物的 剂量确定2005-01罗氏 Roche基因芯片样本须PCR扩增UGT1A1基因型检 测试剂 盒“依利替康” 的适用人群2005-08Third WaveInvader样本须PCR扩增细胞因子F2、F5 及MTHFR基因型 检测试剂 盒指导个体化 抗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大， 样本不需PCRCYP2C9、 VKORC1基因型 检测试剂 盒指导长 效抗 凝药物华发 林的使用剂 量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大， 样本不需PCR 2008-01Autogenomics基因芯片样本须PCR扩增2008-04PA
14、RAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH 电传 感器样本须PCR扩增产品的组成产品应当包含四部分： 全血DNA抽提单元（未提供，推荐） PCR扩增单元 基因芯片单元 杂交显色试剂单元良好的生物安全性本产品采用重组DNA作为阳性对照， 其他组分也不涉及病原性、血源性成分 。试剂盒采用安全性良好的硫柳汞作为 防腐剂。因此，产品具有良好的生物安 全性。宽泛的使用条件 扩增体系配方可以有20%的容差； 可使用不同档次扩增仪：大和，Bio-Rad， ABI； 杂交温度可有2差异； 不同试验室、不同人员操作、不同批号产 品，检测精密度一致； 样本2-8 可储存1个月； 试剂盒大
15、部分组分2-8 储存。良好的产品性能 检出限：低限：20ng基因组DNA，2支X5ulX2ng/ul 200ul血样提取的基因组DNA浓度：20-60ng/ul高限： 800ng基因组DNA， 2支X5ulX80ng/ul 精密度：以定性结果评价：批间、批内100% 准确度：1035份临床验证，与金标准符合率99%详细的使用说明 试剂盒的储存条件和有效期 样本的用量，储存条件，基因组DNA的浓度 、纯度 操作方法，基因型判定方法，结果的解释 阳性对照、阴性对照实验的频度和判断 方法的局限性 注意事项 参考文献自动化操作，软件判读操作过程，约需5-6小时提高产品使用的有效性 产品手册-经销商、医院认知产品 CYP2C19基因检测与个体化用药-投稿 实验室操作SOP-临检实验室标准化 标准化检测报告-体现项目科学性 医生手册-临床科室正确使用检测结果 研究文献汇编-提高医生专业水平 重点适用药品单行本-具体指导案例
