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1、凯鹏视算SYBYL软件与计算机辅助药物设计Zuowei Yan ChemBay Technology Ltd Feb,23, 2004凯鹏视算凯鹏视算技术有限公司面向国内医药、化学、生命科学、农药领域 的科研院校及工业部门，提供新化合物研发 的软硬件解决方案技术支持和咨询服务。 凯鹏视算美国Tripos公司是业界非常著名的高科技公司。 Tripos 的主营业务包括三个方面：新化合物研发软件产品 软件咨询服务 新化合物的研发与销售世界上最大的15家制药公司都购买了Tripos的软 件产品作为重要的研究手段。凯鹏视算Tripos Research and Service 软件产品 SYBYL/UN
2、ITY,SARNavigator 化合物实体 LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping. 软件咨询与售后服务 Chembay Service in P.R.China凯鹏视算User Lists-高等院校北京大学物理化学研究所、化学与分子工程学院、蛋白质工程和植 物基因工程国家重点实验室、医学部药学院 清华大学化学系、生命科学与工程研究院 北京工业大学环境化学系、生命科学学院 北京中医药大学中药学院 山东大学药学院 中国科学院研究生院 南开大学元素有机化学研究所 天津师范大学晶体所 沈阳药科大学药物研究所 吉林大学理论化学研究所 中国海洋大学海洋食品及药物研究所凯鹏视算
3、User Lists-高等院校南京大学化学系、环境科学系 浙江大学化学系、药学院 复旦大学化学系、药学院 中山大学生命科学学院 第二军医大学药学院 中国药科大学药学院 厦门大学化学系 兰州大学计算机化学研究所 华中师范大学农药所 云南大学现代生物中心湘潭师范学院 桂林工学院 重庆工学院 大连理工大学 武汉化工学院香港中文大学 香港浸会大学凯鹏视算中国科学院上海药物研究所 中国科学院上海有机研究所计算机化学开放实验室 中国科学院上海有机研究所国家生物有机及天然产物重点实验室 中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室 中国科学院上海生物工程研究中心 中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放实验室 中国
4、科学院昆明动物研究所 中国科学院昆明植物研究所 中国科学院武汉物理研究所 中国科学院广州化学研究所 中国科学院长春应用化学研究所 中国科学院上海分院User Lists-科研院所凯鹏视算中国医学科学院北京药物所有机合成室 中国医学科学院北京药物所国家药物及代谢产物分析研究中心 中国医学科学院天津血液学研究所 北京药物化学研究所北京微生物流行病研究所 四川抗菌素研究所 上海医药工业研究院 上海转基因研究所 江苏农药研究所 东北制药集团山东大学药学院 南京大学化学院 天津药物研究院 军事医学科学院User Lists-科研院所+工业部门凯鹏视算药物研发的进程*courtesy Merck-Fros
5、stDrug Design ProcessBIOTECHTRIPOSDiscovery Phase凯鹏视算 第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide (治疗 青光眼疾病)于1994年上市 Wellcome公司用CADD方法设计的5HT1D受体激动剂 311C90 (治疗偏头痛) ，进入三期临床研究 美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型 磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究 4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅 助药物设计起了重要作用 2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Ne
6、n5Ac2en (抗感冒药物)进 入临床研究 治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市计算机辅助药物设计成功的例子凯鹏视算Tripos Software SYBYL & its modulesSYBYL, Concord sketch, MOLCAD, SiteId, Advanced Computation, GASP, DISCOtech, HQSAR, QSAR, AMPAC, Advanced CoMFA, Distill, clogP/CMR, Biopolymer, Composer, GeneFold, ProTable, MatchMaker, Leapfrog, HiVol,
7、CombiLibMaker/Legion, CLM 3D option, PowerCLM, DYANA, Dynamics, Selector, Triad, Mardigras, FlexS, CScore, Confort, Confort 3D option, Concord standalone, Power Concord, Stereoplex, DiverseSolutions, Receptor, MM2/3, VolSurf, FlexX, CombiFlexX FUGUE,FlexX-Pharm UnityUnity Base, Unity 3D, Unity Extra
8、 Search EngineSoftware Introduction凯鹏视算SYBYL and UNITY Solutions 建模和显示 基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析) 化学信息学 组合化学库设计与分子多样性 结构生物学和生物信息学 从头药物设计 虚拟筛选 核磁数据辅助解析 Software Introduction凯鹏视算Tripos Total Solutions凯鹏视算Molecular Modelling & Visualisation 分子建模与可视化Modelling & VisualisationSYBYL/Base（基础平台） AMPAC（半经验量化） MOPA
9、C （半经验量化） MM3_2000 （分子力学） MOLCAD（图形显示） Advanced Computation （构像分析）凯鹏视算SYBYLGraphics windowText portSoftware Introduction凯鹏视算MOLCADModelling & Visualisation凯鹏视算Advanced ComputationAdvanced Computation 内置了多种构像分析的工具。包括系统构像 搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。 帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模 块提供素材。 Systematic
10、 search example10 conformations95 conformationsTorsion angleModelling & Visualisation凯鹏视算QSAR & ADME 定量构效关系与药动学性质预测QSAR with CoMFA（比较 场分析） Advanced CoMFA HQSAR（全息法定量构效 关系） ClogP/CMR（疏水参数与 分子折射率） Distill（公共子结构分析） MolConnZ（拓扑指数）QSAR凯鹏视算QSAR & ADMEModules QSAR with CoMFA, Advanced CoMFA, HQSAR, clogP/C
11、MR, Distill, VolSurf研究的内容 计算与化合物活性性质相关的结构特征 构建预测化合物活性的模型 生物活性, ADME 性质 根据模型预测活性和ADME性质在药物发现中所起的作用 为筛选和合成新化合物提供信息 为药物设计提供新思路QSAR & ADME凯鹏视算QSAR 的工作原理Quantitive Structure Activity Relationships建立生理活性与可计算的分子性质之间的关系 以数值的方式描述活性 以数值的方式来描述分子的性质 合理的统计方法使活性与描述符相关重要的影响因素 models must be predicitive - or theyre
12、 useless（可预测性） models should be interpretable - where possible（可解释性）QSAR & ADME凯鹏视算Structures + ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR - Traditional (2D) 传统定量构效关系计算的分子性质 logP, dipole moment, connectivity indices 问题是必须选择那些重要的描述符DescriptorslogP = 1.9 m = 2.8 Estate = 7.2logP = 2.1 m = 3.5 Estate = 5.5logP
13、= 1.7 m = 2.3 Estate = 6.7 Predicitive Model (QSAR Equation)pKi=A + B(logP) +C(m) + D(Estate) + .PLS MLR . .QSAR & ADME凯鹏视算QSAR - 3D QSAR - CoMFA Comparative Molecular Field Analysis(比较分子 场分析) 描述符是分子周围的化学环境，包括静电，立体，氢 键，疏水场pKi =B(D1)+C(D2)+ .APLSQSAR & ADME凯鹏视算CoMFA - Interpretation 与活性高度相关的网格被用某些特定的
14、颜色标记出 来，指示用户修饰分子的思路。Less steric bulkMore negative chargeQSAR & ADME凯鹏视算ADME - VolSurf与QSAR一致的方法和思路 计算ADME 相关的描述符 PLS or PCA 方法分析描述符的种类 72 descriptors - 5 classes Size & Shape（分子的形状） Hydrophilic regions（亲水区域） Hydrophobic regions（疏水区域） INTEraction enerGY (亲和能量) Mixed descriptors（混合的描述符）预先计算好的模型 CACO2
15、permeability (A,D), skin permeability (A), Blood-Brain barrier (D), LogPA = 吸收, D=分布ADME凯鹏视算Descriptors - visualisation Hydrophilic regions (8) Interaction volumes of water probe -1.0, -4.0kcal/mol 8 Integy moments -0.2, -0.5, ., -5.0, -6.0 kcal/molIntergy moments-4.0 kcal/mol Interaction Volume-1.0 kcal/mol Interaction VolumeADME凯鹏视算Pharmacophore Perception 药效团分析Pharmacophore perceptionDISCOtechGASP凯鹏视算What is a Pharmacophore? 例子 - Tagamet and Zantac 在体内具有相同的生物学效应 结合到相同的受体 what do they have in common in 2D?Sulphur RingNitrogen rich section what do they have in common in 3D?H-
