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1、药包材质量标准相关内容交流,云南省医疗器械检验所张宏伟,药包材标准的法规依据,中华人民共和国药品管理法直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）,药包材国家标准发展趋势,药典委将加强药包材标准整体规划，建立全面的、系统化、规范化的药包材药典标准体系；建立全面的药包材质量控制体系，树立科学规范的药包材质量控制管理理念；宏观上加以引导、技术上加以指导、标准上加以完善；构建药包材研发、生产、质量控制规范的生产和质量控制规范体系；切实保药包材质量的同时，推进药包材行业的整体发展。,国家药包材标准的组成与效力,国家药包材标准属于国家药品标准的组成部分。国家药品标准的组成：由国家食品药品监督管理
2、局颁布的中华人民共和国药典、药品标准和药品注册标准。国家药品标准由国家药典委员会负责制订和修订。药品管理法规定“药品必须符合国家药品标准”，生产、销售、使用不符合国家药品标准的药品是违法行为。国家药品标准的制订原则 1.检验项目的制订要有针对性注意各个环节的影响 2.检验方法的选择要有科学性准确、灵敏、简便、快速 3.限度规定要有合理性,新版药典中的药包材要求,中国药典2015年版，药包材首次以通则的形式收录其中，增加了药包材通用要求指导原则和药用玻璃材料和容器指导原则。药包材进入中国药典是弥补过去标准短板，实现药品生产全控制的重要举措，保障了药品整个生命周期符合标准要求。这是我国药典修订的突
3、破性进步，也是与国际先进水平药典缩短距离的开始，必将对药品质量提升产生深远影响。,新版药典中的药包材要求,药品质量与药品本身的理化性能相关，但药品的包装材料对药物的稳定性同样起着至关重要的影响。药包材组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，会对药品保护功能产生较大的影响，甚至可能导致不恰当的材料组分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药品失效，有的还会产生严重的副作用。从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性，就要求选择合适的包装材料、合适的包装形式，结合保护性、相容性、安全性、功能性要求。中国药典2015年版收载的药包材通用要求指导原则、药用玻璃通用要求指导原则，用于指导和规范相关方面的工作
4、。是中国药典首次收载药包材的相关要求，为指导、指引包装容器的材料选择、控制产品质量提供了有力的技术保障。,新版药典中的药包材要求,药包材是由一种或多种材料制成的包装组件组合而成, 应具有良好的安全性、适应性、稳定性、功能性和便利性，在药品的包装、贮存、运输和使用过程中起到保护药品质量、安全、有效、实现给药目的的作用。药包材分类：从材质、形式和用途进行分类。 按材质分类可分为塑料类、金属类、玻璃类、陶瓷类、橡胶类和其他类（如纸、干燥剂）等，也可以由两种或两种以上的材料复合或组合而成（如复合膜、铝塑组合盖等）。 结合形式和用途 ，常用的塑料类药包材有，药用低密度聚乙烯滴眼剂瓶、口服固体药用高密度聚
5、乙烯瓶、聚丙烯输液瓶等；常用的玻璃类药包材有钠钙玻璃输液瓶、低硼硅玻璃安瓿、中硼硅管制注射剂瓶等；常用的橡胶类药包材有注射液用氯化丁基橡胶塞、药用合成聚异戊二烯垫片、口服液体药用硅橡胶垫片等；常用的金属类药包材如药用铝箔、铁制的清凉油盒等。按用途和形制分类可分为输液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶、药用硬片（膜）、药用铝箔、药用软膏管（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）、药用干燥剂等。药包材的命名应按照用途、材质和形式的顺序编制，文字简洁，不使用夸大修饰语言，尽量不使用外文缩写。如口服液体药用聚丙烯
6、瓶。,新版药典中的药包材要求,药包材的原料要求：应经过物理、化学性能和生物安全评估。应具有一定的机械强度、化学性质稳定、对人体无生物学意义上的毒害。药包材的生产条件要求：应与所包装制剂的生产条件相适应；药包材生产环境和工艺流程应按照所要求的空气洁净度级别进行合理布局，生产不洗即用药包材，从产品成型及以后各工序其洁净度要求应与所包装的药品生产洁净度相同。根据不同的生产工艺及用途，药包材的微生物限度或无菌应符合要求；注射用药包材的热原或细菌内毒素、无菌等应符合所包装制剂的要求；眼用制剂用药包材的无菌等应符合所包装制剂的要求。合法使用药包材：药品生产企业生产的药品及医疗机构配制的制剂应使用经国家批准
7、的、符合生产质量规范的药包材，药包材的使用范围应与所包装的药品给药途径和制剂类型相适应。药品应使用有质量保证的药包材，药包材在所包装药物的有效期内应保证质量稳定，多剂量包装的药包材应保证药品在使用期间质量稳定。,新版药典中的药包材要求,重视药包材与药物的相容性研究： 相容性研究是选择药包材的基础，药物制剂在选择药包材时必须进行药包材与药物的相容性研究。 药包材与药物的相容性试验应考虑剂型的风险水平和药物与药包材相互作用的可能性，一般应包括以下几部分内容： 1）药包材对药物质量影响的研究，包括药包材（如印刷物、黏合物、添加剂、残留单体、小分子化合物以及加工和使用过程中产生的分解物等）的提取、迁移
8、研究及提取、迁移研究结果的毒理学评估，药物与药包材之间发生反应的可能性，药物活性成分或功能性辅料被药包材吸附或吸收的情况和内容物的逸出以及外来物的渗透等； 2）药物对药包材影响的研究，考察经包装药物后药包材完整性、功能性及质量的变化情况，如玻璃容器的脱片、胶塞变形等； 3）包装制剂后药物的质量变化（药物稳定性），包括加速试验和长期试验药品质量的变化情况。,新版药典中的药包材要求,药包材标准 为保证所包装药品的质量而制定的技术要求。 国家药包材标准由国家颁布的药包材标准（YBB标准）和产品注册标准组成。 药包材质量标准分为方法标准和产品标准，药包材的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产
9、工艺以及原材料牌号、来源等基础上，按照所用材料的性质、产品结构特性、所包装药物的要求和临床使用要求制定试验方法和设置技术指标。上述因素如发生变化，均应重新制定药包材质量标准，并确认药包材质量标准的适用性，以确保药包材质量的可控性；制定药包材标准应满足对药品的安全性、适应性、稳定性、功能性和便利性的要求。,新版药典中的药包材要求,药包材标准 不同给药途径的药包材，其规格和质量标准要求亦不相同，应根据实际情况在制剂规格范围内确定药包材的规格，并根据制剂要求、使用方式制定相应的质量控制项目。在制定药包材质量标准时既要考虑药包材自身的安全性，也要考虑药包材的配合性和影响药物的贮存、运输、质量、安全性和
10、有效性的要求。药包材产品应使用国家颁布的YBB标准，如需自行制定产品注册标准的，其项目设定和技术要求不得低于同类产品的YBB标准。,新版药典中的药包材要求,药包材质量标准的内容，主要包括三部分： 1）物理性能：主要考察影响产品使用的物理参数、机械性能及功能性指标物理性能的检测项目应根据标准的检验规则确定抽样方案，并对检测结果进行判断。 2）化学性能：考察影响产品性能、质量和使用的化学指标。 3）生物性能:考察项目应根据所包装药物制剂的要求制定，如注射剂类药包材的检验项目包括细胞毒性、急性全身毒性试验和溶血试验等。 药包材的包装上应注明包装使用范围、规格及贮藏要求，并尽可能注明使用期限。,审评对
11、药包材标准的要求,药包材生产申请技术审评资料申报要求药包材再注册申请技术审评资料申报要求药包材补充申请技术审评资料申报要求药用玻璃包装材料和容器技术审评资料申报要求口服固体药用塑料包装材料和容器技术审评资料申报要求药包材生产现场考核技术要求,药包材质量标准分析方法的验证,药包材标准参考药品标准执行。 中国药典从2000年版起收载了“药品质量标准分析方法验证指导原则”。验证的目的是证明采用的方法适合检验要求。验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、含量测定、制剂中其他成分的测定以及溶出量的测定（溶出度、释放度）等。验证的内容有：准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。,药包材质
12、量标准分析方法的验证,（一）准确度定义：该法测定结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率（%）来表示。（二）精密度1定义：同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般用偏差、标准偏差（SD）和相对标准偏差（RSD）来表示。RSD越小，测定结果越集中，精密度越好。2精密度好是准确度高的前提，但方法的精密度好，准确度不一定高，只有在消除了系统误差的前提下，精密度好，准确度也才高。只有精密度和准确度都高的结果才可靠。3精密度三种表示方法：*重复性定义：在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度。*中间精密度同室，但不同时间、不同人员、不同仪器设备测得结果的精密度。考察随机变
13、动因素对精密度影响。*重现性在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度。,药包材质量标准分析方法的验证,（三）专属性 在其他组分（杂质、降解产物、辅料等）可能存在的情况下，分析方法准确地测出待测组分的特性。（四）检测限定义：在规定实验条件下所能检出被测组分的最低浓度或最低量。目视法非仪器分析法：能观察到实验现象的最低浓度，如薄层色谱法信噪比法：为仪器分析法：把低浓度样品信号与空白样品信号比较，按信噪比3:1或2:1时的相应浓度或进样量确定检测限。（五）定量限：样品中被测组分能被定量测定的最低浓度或最低量。其测定结果应具有一定的准确度和精密度。一般以信噪比10:1时的相应浓度或进样量确定定量
14、限（六）线性：测试结果和样品中被测组分的浓度（或量）直接呈正比关系的程度。 回归方程ya+bx；相关系数r越接近1说明线性越好。至少需要五个值。,药包材质量标准分析方法的验证,（七）范围：在达到一定精密度、准确度和线性的条件下，分析方法适用的高低限浓度或量的区间原料或制剂含量测定范围为测试浓度的80%120%含量均匀度检查70%130%溶出量的测定限度的20%同时含量测定和杂质检查杂质限度的-20%至含量限度的+20%（八）耐用性： 指在测定条件有小的变动时，测定结果不受其影响的承受程度。（04年）101102A准确度B精密度C检测限D线性E耐用性101多次测定同一均匀样品所得结果之间的接近程度是B102测定条件有小的变动时，测定结果不受其影响的承受程度是E所有检验项目均需检查专属性和耐用性,
