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1、肿瘤免疫肿瘤免疫 Tumor ImmunityTumor Immunity刘万红刘万红 Ph.DPh.D武汉大学基础医学院免疫学系武汉大学基础医学院免疫学系E-mail: E-mail: 主要内容主要内容n n概述概述n n第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原n n第二节第二节 抗体抗肿瘤免疫的机制抗体抗肿瘤免疫的机制n n第三节第三节 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制n n第四节第四节 肿瘤免疫学治疗肿瘤免疫学治疗肿瘤免疫学（肿瘤免疫学（ tumor immunology tumor immunology ）n n概念：概念：肿瘤免疫学肿瘤免疫学是研究是研究肿瘤抗原的种类和肿瘤抗原的种类和
2、性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以 及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免 疫诊断和免疫防治的科学。疫诊断和免疫防治的科学。n n肿瘤免疫学理论和实际应用的基础：肿瘤免疫学理论和实际应用的基础：肿瘤细肿瘤细 胞是否具有肿瘤抗原？胞是否具有肿瘤抗原？肿瘤抗原的探寻肿瘤抗原的探寻n n初步探索：初步探索：20 20 世纪初，用同种移植方法，世纪初，用同种移植方法， 没有进展，主要原因：采用动物不是遗传背没有进展，主要原因：采用动物不是遗传背 景相同的纯种动物。景相同的纯种动物。n n重大突破：重大突破：2020世纪世纪
3、5050年代，近交系小鼠的培年代，近交系小鼠的培 育成功，确切证明化学致癌剂甲基胆蒽（育成功，确切证明化学致癌剂甲基胆蒽（ methylcholanthrene, MCAmethylcholanthrene, MCA）诱发的肿瘤中）诱发的肿瘤中 证实了肿瘤抗原的存在，并证明其所诱导的证实了肿瘤抗原的存在，并证明其所诱导的 免疫应答具有抗肿瘤作用。免疫应答具有抗肿瘤作用。免疫监视的证据免疫监视的证据淋巴细胞在肿瘤组织的浸润学说提出：学说提出：BurnetBurnet提出肿瘤的免疫监视（提出肿瘤的免疫监视（immune surveillanceimmune surveillance ）学说，即机体
4、免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫的）学说，即机体免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫的 机制杀死肿瘤，若免疫监视功能低下则可发生肿瘤。机制杀死肿瘤，若免疫监视功能低下则可发生肿瘤。n n2020世纪世纪6060年代以后，大量的体外实验证实：年代以后，大量的体外实验证实：肿瘤患者的淋巴细肿瘤患者的淋巴细 胞、胞、MM和细胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。和细胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。n n7070年代，随着年代，随着单克隆抗体的问世单克隆抗体的问世，肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免，肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免 疫治疗得到很大的发展。疫治疗得到很大的发展。n n8080年代中后期，分子生物学和免疫学
5、的迅速发展和交叉渗透，年代中后期，分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透，深入了解了深入了解了：肿瘤抗原的性质、：肿瘤抗原的性质、MHC MHC 分子在肿瘤抗原识别和分子在肿瘤抗原识别和 提呈中的作用、提呈中的作用、T T细胞的活化和杀伤机制等，细胞的活化和杀伤机制等，制备了制备了：基因工程型细胞因子和抗体等，：基因工程型细胞因子和抗体等，扩增了扩增了可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性T T细胞等。细胞等。n n2020世纪世纪9090年代以来，多种年代以来，多种肿瘤抗原基因克隆成功肿瘤抗原基因克隆成功，进一步推动，进一步推动 了肿瘤免疫学的发展，同时也促进了肿瘤免疫
6、技术在临床诊断了肿瘤免疫学的发展，同时也促进了肿瘤免疫技术在临床诊断 、治疗上的应用。、治疗上的应用。肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原n n概念：概念：肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigenstumor antigens）是指细）是指细 胞癌变过程中出现的胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异新抗原、肿瘤细胞异 常常或或过度表达的抗原过度表达的抗原物质的总称。物质的总称。n n特点特点：（1 1）能诱导机体产生体液和细胞免疫应答）能诱导机体产生体液和细胞免疫应答 。（2 2）可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子）可作为肿瘤免疫诊
7、断和治疗的靶分子 。发现和鉴定肿瘤抗原及其基因的策略发现和鉴定肿瘤抗原及其基因的策略n n1. 1. 分子生物学法，如基因差异显示技术等分子生物学法，如基因差异显示技术等n n2. 2.免疫学法，如通过肿瘤特异性免疫学法，如通过肿瘤特异性T T 细胞或抗细胞或抗 体鉴定肿瘤抗原等体鉴定肿瘤抗原等一、肿瘤抗原产生的分子机理一、肿瘤抗原产生的分子机理n n1. 1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子n n2. 2.由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子 的结构发生改变的结构发生改变n n3. 3.由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白
8、及由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及 其产物其产物n n4. 4.正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露 出来出来n n5. 5.多种膜蛋白分子的异常聚集多种膜蛋白分子的异常聚集n n6. 6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达胚胎抗原或分化抗原的异常表达二、肿瘤抗原的分类和特征二、肿瘤抗原的分类和特征n n根据肿瘤抗原的特异性的分类法根据肿瘤抗原的特异性的分类法：肿瘤特异：肿瘤特异 性抗原和肿瘤相关抗原。性抗原和肿瘤相关抗原。n n根据编码抗原的基因不同分为：正常基因编根据编码抗原的基因不同分为：正常基因编 码的肿瘤抗原，突变基因编码的肿瘤抗原和码的肿瘤抗原，突
9、变基因编码的肿瘤抗原和 病毒基因编码的肿瘤抗原。病毒基因编码的肿瘤抗原。n n根据肿瘤诱发和发生情况的分类法根据肿瘤诱发和发生情况的分类法：理化因：理化因 素诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤抗原、素诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤抗原、 自发肿瘤抗原和胚胎抗原或分化抗原等。自发肿瘤抗原和胚胎抗原或分化抗原等。1. 1. 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原n n概念：概念：肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens, tumor-specific antigens, TSATSA）指指肿瘤细胞特有的肿瘤细胞特有的或或只存在于某种肿瘤细只存在于某种肿瘤细 胞胞而不存在于正
10、常细胞的而不存在于正常细胞的新抗原新抗原。n n不同的不同的TSATSA其特异性的高低也不同，有的其特异性的高低也不同，有的TSATSA仅仅 表达于某种肿瘤，在其他肿瘤中不表达，称为表达于某种肿瘤，在其他肿瘤中不表达，称为高高 特异性特异性TSATSA，如理化因素诱生的，如理化因素诱生的TSATSA；n n不仅表达于一种肿瘤，在其他肿瘤中也表达，称不仅表达于一种肿瘤，在其他肿瘤中也表达，称 为为低特异性低特异性TSATSA，如病毒诱生的，如病毒诱生的TSATSA。（一）根据肿瘤抗原的特异性的分类法（一）根据肿瘤抗原的特异性的分类法肿瘤特异性抗原的证实肿瘤特异性抗原的证实n n通过近交系小鼠间进
11、行通过近交系小鼠间进行肿瘤移植排斥实验证实肿瘤移植排斥实验证实（见下（见下 图）。图）。n n鉴于此类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证鉴于此类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证 实，故又称为实，故又称为肿瘤特异移植抗原肿瘤特异移植抗原（tumor spicific tumor spicific transplantation antigen,transplantation antigen,TSTATSTA）或）或肿瘤排斥抗原（肿瘤排斥抗原（ tumor rejection antigen,tumor rejection antigen,TRATRA）。 ）。 n n这类抗原的实质是肿
12、瘤细胞来源的热休克蛋白（这类抗原的实质是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（heat-heat- stock proteins, HSPsstock proteins, HSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。 ）与肿瘤抗原多肽的复合物。 TSATSA的证实的证实肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（TSATSA）基因的确定）基因的确定n n既然既然TSATSA诱导主要是诱导主要是T T细胞免疫，并能被所诱导产生细胞免疫，并能被所诱导产生 的特异性的特异性CTLCTL识别，应用特异性识别，应用特异性CTLCTL克隆并结合分克隆并结合分 子生物学技术，成功地从基因水平证实了子生物学技术，成功地从基因水平证实了TSAT
13、SA的存在的存在 （如下图）（如下图）。 肿瘤细胞株缺乏免疫原性，能在小鼠体内形成肿瘤，命名为肿瘤细胞株缺乏免疫原性，能在小鼠体内形成肿瘤，命名为tum+tum+；不能形成肿瘤的；不能形成肿瘤的 肿瘤细胞变异株称为肿瘤细胞变异株称为tum - tum - 。 tum -tum -肿瘤细胞表达肿瘤细胞表达TSTATSTA，具有免疫原性，而，具有免疫原性，而tum+tum+肿瘤细胞不表达肿瘤细胞不表达TSTATSTA，不具有，不具有 免疫原性。免疫原性。 应用应用tum -tum -肿瘤细胞特异性肿瘤细胞特异性CTLCTL克隆为克隆为“ “探针探针” ”，鉴定编码，鉴定编码TSTATSTA的基因，
14、并对其性质的基因，并对其性质 进行分析。进行分析。肿瘤特异性抗原的进一步证实肿瘤特异性抗原的进一步证实n n以往曾对人肿瘤细胞是否有肿瘤特异性抗原（以往曾对人肿瘤细胞是否有肿瘤特异性抗原（tumor tumor specific antigen,TSAspecific antigen,TSA）存在争议，但最近已在人黑色）存在争议，但最近已在人黑色 素瘤等肿瘤细胞表面证实了存在这类素瘤等肿瘤细胞表面证实了存在这类TSATSA。n n它是一个静止基因活化的产物，以它是一个静止基因活化的产物，以9 9个氨基酸的短肽个氨基酸的短肽 或与或与HLA-A1HLA-A1分子共表达于某些黑色素瘤细胞表面，分子
15、共表达于某些黑色素瘤细胞表面， 称为称为MAGE-1 MAGE-1 （Melanoma antigenMelanoma antigen 1 1），它是第一），它是第一 个证实并清楚其结构的人肿瘤特异抗原。个证实并清楚其结构的人肿瘤特异抗原。n nTSATSA只能被只能被CD8CD8+ +CTLCTL所识别，而不能被所识别，而不能被B B细胞识别，细胞识别， 因此是诱发因此是诱发T T细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。2. 2. 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原n n概念：概念：肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（tumor-associated tumor-associated anti
16、gens, TAAantigens, TAA）是指是指非肿瘤细胞所特有非肿瘤细胞所特有， 在正常细胞上也有微量表达，只是在在正常细胞上也有微量表达，只是在细胞细胞 发生癌变时表达量明显增加发生癌变时表达量明显增加的一类抗原。的一类抗原。n n特点：此类抗原只表达出量的变化而无肿特点：此类抗原只表达出量的变化而无肿 瘤特异性，如胚胎抗原。瘤特异性，如胚胎抗原。（二）根据肿瘤诱发和发生情况的（二）根据肿瘤诱发和发生情况的 分类法分类法n n1. 1.理化因素诱生的肿瘤抗原理化因素诱生的肿瘤抗原n n2. 2.病毒诱生的肿瘤抗原：病毒诱生的肿瘤抗原：n n（1 1）DNADNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原致癌病毒诱生的肿瘤抗原n n（2 2）RNARNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原致癌病毒诱生的肿瘤抗原n n3. 3.自发性肿瘤的抗原自发性肿瘤的抗原n n4. 4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原
