药理学恶性肿瘤的药物治疗

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1、1第四十七章 抗恶性肿瘤药 温州医学院 陈冰冰2恶性肿瘤的化学治疗 恶性肿瘤的化学治疗(chemotherapy of malignancy)： 恶性肿瘤的药物治疗。 70年代后，手术治疗、放射治疗和化学治疗是恶性 肿瘤的三大主要治疗手段。 近10年抗肿瘤药:细胞毒多环节3恶性肿瘤化学治疗的水平1.可根治的恶性肿瘤治愈率30% 妊娠滋养细胞肿瘤（绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎） 70-90% 急性白血病40-50% 恶性淋巴瘤30-70% 尤文肉瘤50-70% 肾母细胞瘤60-80% 皮肤癌90% 睾丸精原细胞肿瘤50-60% 2.可延长生存时间的恶性肿瘤治愈率5%- 30% 小细胞肺癌 乳腺癌 前

2、列腺癌 胃癌 骨肉瘤4化学治疗的目的 全身治疗：对造血等系统的恶性肿瘤和 发生转移的实体瘤有全身治疗的效果。 预防复发：可清除手术和放疗未能消灭 的亚临床瘤细胞。 为其它肿瘤治疗方法创造条件：术前 或放疗前的化疗，可使肿瘤缩小，缓解症 状。5一、抗恶性肿瘤药的分类 细胞毒 非细胞毒细胞毒类抗恶性肿瘤药的分类:(一)根据药物化学结构和来源 1.烷化剂 氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类 2.抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3.抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类 4.抗肿瘤植物药 长春碱、喜树碱、紫杉醇、三尖杉生物碱、鬼臼毒等 5.杂类 铂类配合物和酶6(二

3、)根据抗肿瘤作用的生化机制 一）影响核酸生物合成的药物 二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物 三）干扰转录过程，阻止RNA合成的药物 四）影响蛋白质合成的药物7v核酸生物合成中的几个概念核酸：DNA和RNA，基本结构单位是核苷酸。 核苷酸：是核酸的合成原料,由核糖+磷酸+碱 基构成。 种类：腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸、尿嘧啶核苷酸 过程：前体物质 嘌呤或嘧啶核苷酸 核酸 酶酶8v影响核酸生物合成药物的作用机制 这类药物化学结构与核酸合成代谢中的必须 物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，可特异性拮 抗这些代谢物，从而干扰核酸的生物合成， 阻止瘤细胞分裂繁殖。故也称抗代谢药。

4、拮抗的方式：1.竞争相同的酶系统2.伪代谢物参与生化反应9v影响核酸生物合成的药物的分类 1.阻止嘧啶类核苷酸形成：5-氟尿嘧啶 2.阻止嘌呤类核苷酸形成：6-巯基嘌呤 3.抑制二氢叶酸酶：甲氨蝶呤 4.抑制DNA多聚酶：阿糖胞苷 5.抑制核苷酸还原酶：羟基脲10v直接破坏DNA并阻止其复制的药物机制： 各种方式直接作用于DNA 破坏DNA结构DNA断裂 肿瘤细胞死亡分类： 一）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、白消胺等 二）抗生素类：丝裂霉素C、博来酶素等 三）铂类：顺铂、卡铂等11干扰转录过程阻止RNA合成的药物 机制：嵌入DNA中 依赖DNA的RNA多聚酶 RNA合成 蛋白质合成 肿瘤细胞增殖 代

5、表药：多种抗癌抗生素，如放线菌素D、柔红霉素、 阿霉素等12影响蛋白质合成的药物v机制与代表药 影响核蛋白体的功能阻止蛋白质合成代表药：三尖杉酯碱 通过影响氨基酸的供应阻止蛋白质合成代表药：L-门冬酰胺酶 影响微管蛋白，阻止微管和纺锤丝形成代表药：长春碱、长春新碱、鬼臼毒素 13抗恶性肿瘤药作用部位嘧啶等小分子 前驱物DNARNA 蛋白质DNA:DNA 有丝分裂 影响核酸合成的药物 阻止复制破坏DNA的药物 阻止RNA合成的药物 影响蛋白质合成的药物14抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力 学的影响15细胞增殖周期cell cycle 定义：亲代细胞分裂结束到子细胞分裂结 束之间的时期。 分为四期G1期

6、（DNA合成前期）S 期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M 期（有丝分裂期）16增殖细胞群增殖细胞群静止细胞群静止细胞群G G0 0无增殖能力细胞群R点17肿瘤组织组成 增殖细胞群：能不断通过G1期的R点，能 不断的按指数分裂。 静止细胞群（G0期细胞）：暂不增殖，具 备通过R点进入增殖周期的能力。对药物 敏感性低，是癌症复发的根源。 无增殖能力细胞群：不具备通过R点继续 增殖的能力，最终衰老死亡。此类细胞在 恶性肿瘤组织所占比例小，在化疗中无意 义。18几个重要的概念生长比率 Growth Fraction,GF周期性非特异性药 cell cycle non-specific dru

7、gs周期性特异性药 cell cycle specific drugs19生长比率Growth Fraction,GF 定义肿瘤增殖细胞群在肿瘤全部细胞群的比例 意义增长迅速的肿瘤，GF值大，化疗效果好增长缓慢的肿瘤，GF值小，化疗效果差肿瘤早期GF值大20周期非特异性药 cell cycle non-specific drugs1.定义：能杀灭增殖细胞群各期和G0期细胞的药2.作用特点：剂量依赖性。3.给药方式：宜大剂量间歇给药。4.包括：直接破坏DNA，阻止其复制的药阻止RNA合成的药阻止蛋白质翻译的药21周期特异性药cell cycle specific drugs1.定义：主要杀灭增殖

8、周期中的某一期的细胞，对G0期细胞不敏感2.作用特点：给药时机依赖性3.给药方式：小剂量持续给药4.选择性作用于S期药：抗代谢药选择性作用于M期药：影响微管蛋白合成的药22第二节 细胞毒类抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 （ 抗代谢药 Antimetalotites）化构似正常机体代谢物与代谢物竞争而发挥特异 性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂 繁殖共性： 干扰DNA合成，主要作用于S期，属周期特异性药 物。 也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，使进入 S期细胞减少，降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性 ，称之为自限作用。 瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢药产生耐药性。 选择性不高

9、，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏 膜损害、肝损害等。 23二氢叶酸还原酶抑制药 用途： 儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌、牛皮癣 不良反应： 骨髓抑制、胃肠道反应 救援疗法：有人主张对某些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX， 然后im四氢叶酸，以保护骨髓正常细胞，减少不良 反应，称为救援疗法。 甲氨喋呤methotrexate,MTX24氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU）v抗嘧啶药，在体内转化为5-氟脲嘧啶脱氧核苷 酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（ dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影 响DNA的合成 ；以5-FUR形式掺入RNA干扰蛋 白质合成。v抗癌谱广，对多种肿瘤有

10、效：消化道癌症和乳 腺癌（疗效较好）；卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上 皮癌、膀胱癌（有一定疗效）。v消化道反应、骨髓抑制、神经系统毒性（急性 小脑综合症）。25 嘌呤拮抗剂，干扰嘌呤合成。也可以转变为 巯基鸟嘌呤核苷酸掺入RNA和DNA中，影响 其生理功能。 起效慢，主用于急淋的维持治疗（疗效较好 ），大剂量对绒癌亦有较好疗效（有一定疗 效）。 骨髓抑制和消化道粘膜损害，长期大量可引 起肝肾功能损害，少数病人可出现黄疸。可 致死胎、畸胎。6-巯基嘌呤（mercaptopurine,6-MP）26 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞 苷酸，从而抑制DNA的合成。 慢粒显著疗效（首选药物）。 对G

11、1/S边界细胞有延缓作用，使肿瘤细胞集中 于G1期，故可用做同步化药物，增加化疗或 放疗的敏感性。 骨髓抑制，轻度消化道反应，致畸。羟基脲（Hydroxyurea,HU）27抗嘧啶药，经脱氧胞苷激酶转化为二 磷酸胞苷三磷酸胞苷，抑制DNA多聚 酶；或掺入DNA中干扰DNA复制，导 致细胞死亡。用于急性粒细胞白血病（缓解急性粒 细胞性白血病单独应用最有效药物）单 核细胞白血病。严重的骨髓反应和胃肠反应。阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c）28二、影响DNA结构与功能的药物 （一） 烷化剂（alkylating agents） 定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞 中的功能基团如DNA

12、碱基或蛋白质分子中的 氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的烷 基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。 特点：周期非特异性药物 作用机制29l最早用于恶性肿瘤治疗的药物l高效速效；骨髓抑制明显。l为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于 霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用 于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人氮芥氮芥（chlormethine，HN2）30体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后 者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作 用。对多种肿瘤有效。恶性淋巴瘤（疗效显著）；多发 性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌（有效 ）常见出血性膀胱炎（巯乙磺酸钠可预防发生）、骨髓抑制、脱

13、发、消化道等不良反应 环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX31 选择性高 抗癌谱广 主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色 素瘤和膀胱瘤 主要不良反应为骨髓抑制。 噻替哌Thio-TEPA32 主要用于慢性粒细胞性白血病 对急性白血病无效 对其他肿瘤作用不明显 对骨髓有抑制作用马利兰 （白消安）（Myleran,buzulfan）33n具有广谱抗瘤作用，对乏氧肿瘤细胞有效。对 非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、卵巢 癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效 。n肾毒性为剂量限制性毒性。 耳毒性，恶心呕吐 。顺铂（cisplatin）（二）铂类配合物第二代：卡铂34l争光霉素 平阳霉素l与

14、铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制 ，干扰细胞繁殖l主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联 合治疗l可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性, 骨髓抑制不明显 博莱霉素博莱霉素（bleomycinbleomycin，BLMBLM）（三） 抗癌抗生素类35依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide）l通过抑制DNA拓扑异构酶活性，干扰DNA 结构和功能。l对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物36三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 细胞周期非特异性药 l阻止RNA转录和DNA合成及复制lS期对其更明显l抗瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿瘤 药耐药的

15、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血 病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌症等l最严重的不良反应为心脏毒性和骨髓抑制。 多柔比星多柔比星（adriamycinadriamycin，ADMADM）37四、干扰蛋白质合成和功能的药物（一）微管蛋白活性抑制药l通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细 胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期 特异性药物。 l前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒 毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血 病疗效好。l毒性反应有神经毒性和骨髓抑制(VCR少)等长春碱 长春新碱（vinblastine，VLB） （vincristine，VCR）38l紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere ）l它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺 锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止l对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌 、食管癌、大肠癌等也有效 紫杉醇类是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分39