抗菌药物PKPD与临床应用研究王睿

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1、全国基层医疗机构 抗菌药物合理利用培训抗菌药物PK/PD研究 与临床应用王 睿解放军总医院细 菌人 体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。内容简介一、 抗菌药物的药代动力学

2、 (pharmacokinetics, PK)二、抗菌药物药效学(Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD综合参数四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义一、抗菌药物的药代动力学1.吸收：吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布：表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢：肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。 4.排泄：大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke)药物清除率(CL)。 24名受试者应用甲磺酸加替沙星4

3、00mg后血药浓度-时间曲线 二、抗菌药物的药效动力学参数 （抗菌药物合理用药技术平台)1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。 图 浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率 （%）3、杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时 间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲 线。 曲线一般分三个时相：延迟

4、期、杀菌期和恢 复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和 持续时间。抗生素杀菌曲线4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index）B 药FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到

5、持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。5. 抗生素后效应（PAE）TcfuPAE对照组实验组Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时 相当于细菌数目增加1 lg的时间 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于MIC水平的给药模式替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性 损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识 别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬 细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长 。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。C

6、raig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW7 MPC-防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC）抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不 会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不 会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将 可能出现耐药突变。三、抗菌药物PK/PD研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、 MBC、FIC

7、、Kcs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物 的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定 的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实 际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的 动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力 学参数合二为一 。抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图我室所做研究内容图1.加替沙星杀菌曲线 图2.阿米卡星杀菌曲线 图3.哌拉西林杀菌曲线 一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米 卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖

8、性，其杀菌 活性的饱和状态产生于4MIC处. 浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等 。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等SBA或FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液 稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是 反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等

9、严重感染，峰值SBA应大于8，临床 治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液 、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方 案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams 11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86时间依赖性药物-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等 。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而

10、 与峰浓度关系较小，主要评价参数为:TMICAUCMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MIC，TMICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)给药方案设计为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌

11、，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、 红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日 多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次 (重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则四. PK/PD对不同类抗菌药物 给药方案的指导意义1、氨基糖苷类药物PK/PD研究氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有 很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其 耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年 来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测 研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景 ，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素 较安全有

12、效的应用于临床。氨基糖苷类日剂量单次给药1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与 临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高 的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床 疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. 3、降低肾毒性Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;4

13、5:22-27 4、降低耳毒性Fishman D N ,Kaye K M.Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者Cmax/MIC与临床疗效关系图 注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当 Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提 高临床疗效。右图 Qd 组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（1700倍）外毛细胞局限的散在缺失左图 正常对照组第7号豚鼠左耳第一回扫描电镜（2200倍）Bid 组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（1110倍）外毛细胞

14、广泛的 散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究 图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线 环丙沙星AUC24h/MIC与临床治愈率及细菌清除率 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平 后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 3、-内酰胺类抗生素如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对 化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药间隔时间，其细 菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And

15、Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-24404、大环内酯类PK/PD研究4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线 结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。5、糖肽类抗生素 PK/PD研究(a)在万古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC对 S. aureusATCC29213 的KCs. (b)在万古霉素2, 4, 8, 16和64倍MIC对 S. epidermidisATCC29886 的KCs结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染 PK/PD参数与细菌学疗效关系 可见LINEZOLID TMIC与细菌学疗效相关系数最高为84，当TMIC 为40即可达到良好的细菌学疗效。