执业药师培训 妊娠期和哺乳期合理用药

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1、 株洲市药械协会理事 例会（2011年11月17日）主 办：株洲市药械协会 、药学会承办单位：株洲市妇幼保健院协办单位：株洲市四医院株洲市四三0医院祝各位与会代表身体健康！万事如意！妊娠期和哺乳期合理用 药湖南省妇幼保健院 主任药师 文晓柯内 容一. 妊娠期用药的现状与危害二. 妊娠期药物动力学的改变三. 胎盘的药物转运四. 胎儿药代动力学特点及药物对胎儿的影响目 录五. 妊娠期用药与致畸六. 妊娠期用药基本原则七. 父方用药八. 治疗方法选择前风险沟通九. 妊娠期间中草药的使用目 录十. 妊娠期间疫苗的使用妊娠期禁用药物十一. 母乳喂养的优点与母体用药风险对比十二. 药物进入母乳的途径十三.

2、 哺乳期婴儿特征、乳汁/血浆比例目 录十四. 药物在乳汁中的数量和相对 剂量十五. 母乳中的药物毒性十六. 影响泌乳的药物十七. 哺乳期用药注意事项一. 妊娠期用药的现状与危害1. 优生优育已是我国广大群众的迫切愿望。关键问题：减少出生缺陷出生缺陷中，至少有2%3%是由药 物引起的。60%70%原因未明。1956-1961年，欧日等国使用“反应停”治疗妊娠反应导 致海豹样畸胎1万多例，死亡5000多人。 一. 妊娠期用药的现状与危害被反应停夺去胳膊的孩子们一. 妊娠期用药的现状与危害致畸作用、致癌作用和致突变作用是药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用

3、的结果。一. 妊娠期用药的现状与危害v致畸作用 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常如是可逆的，新生儿可正常。不可逆的少数引起胎儿出生前死亡，大多数则可使娩出的新生儿出现异常。一. 妊娠期用药的现状与危害功能异常：内分泌和免疫系统、大脑和器官等。结构异常：全身发育异常。新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用。一. 妊娠期用药的现状与危害孕激素与女婴外生殖器男性化：孕激素曾广泛应用来防治流产。1950 年, 美国霍普金斯大学医院的医生发现, 一些女性患儿的外生殖器像男孩, 但化验 尿中没有男性激素, 手术探查时腹腔内却 是女性的内生殖器。流行病学调查证明, 这些患儿的母亲怀孕期间曾应用

4、孕激素保 胎。1939年至1950年，美国发现600多例。一. 妊娠期用药的现状与危害已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙碱、孕酮类、己烯雌酚、雄激素类、异维A酸、苯妥英、丙戊酸、丙卡巴嗪、沙利度胺(反应停)等。 一. 妊娠期用药的现状与危害v致癌作用大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质。某些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。 一. 妊娠期用药的现状与危害某些药物如烷化剂具有和亲核物质直接结合的能力，使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿

5、瘤。一. 妊娠期用药的现状与危害己烯雌酚与少女阴道癌： 19661969年间, 美国波士顿市妇科医院在短时间内遇到8个10多岁的女孩患阴道癌, 比同龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。流行病学调查证明与患者的母亲在怀孕期服用己烯雌酚保胎有关。服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。一. 妊娠期用药的现状与危害至1972年，各地共报告91名 825岁的阴道癌病例，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。该案例说明, 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。一. 妊娠期用药的现状与危害v致突变作用 药物引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)

6、异常，使遗传结构发生永久性改变。一. 妊娠期用药的现状与危害突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。一. 妊娠期用药的现状与危害突变如发生在体细胞，可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。一. 妊娠期用药的现状与危害药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不

7、良反应。一. 妊娠期用药的现状与危害一. 妊娠期用药的现状与危害2. 化学物质能够影响胎儿出生前后的任何阶段。当孕妇刚刚得知自己怀孕时，胎儿器官形成的过程已经开始很久了 。 胎儿在胚胎早期可能已经不知不觉 受到了母体用药的影响。（图1）一. 妊娠期用药的现状与危害图1一. 妊娠期用药的现状与危害3. 营养不良：对控制眼部发育的某些 因素产生显著干扰 。4. 风疹病毒：常出现畸形，如白内障、心功能障碍、耳聋和智障 。5. 原生动物弓形虫：导致新生儿的脑积水和视觉障碍。一. 妊娠期用药的现状与危害6. 其他出生缺陷：结构上的畸形易被发现，而功能畸胎，例如生理代谢缺陷、免疫功能不全、精神行为改变和智

8、力低下等往往被忽视，许多自发性流产、死胎的病例也易被忽视，更何况有的危害或障碍要在出生数年之后或青春期才表现出来。 二. 妊娠期药物动力学的改变（一）药物的吸收1. 妊娠期胃肠功能改变与药物吸收胃酸和胃蛋白酶分泌量减少、胃肠蠕动减慢，使弱酸类药物吸收减少 ，药物通过小肠的时间较长，故对 临产的孕妇不宜经胃肠道用药。 二. 妊娠期药物动力学的改变2. 妊娠期肺功能改变与药物吸收妊娠晚期：生理性过度换气，肺潮气量和肺泡交换量的增加，使吸入性药物吸收加快并增多。 二. 妊娠期药物动力学的改变3. 皮肤和粘膜孕妇的皮肤血流显著增加。一些控释贴片等皮肤科用药较易经皮吸收。孕期的鼻粘膜好充血，局部开放毛细

9、血管及血流增加，滴鼻药较易吸收，怀孕后阴道粘膜中的血流量亦增多，应用阴道栓剂或霜剂，其中的药物的吸收也可加快、增多。 二. 妊娠期药物动力学的改变（二）药物的分布影响药物在体内分布的因素有血流 量、体液的pH值、药物与血浆蛋白的结合以及药物与组织的结合等。妊娠期药物分布的另一个重要场所是胎盘及胎儿。几乎所有的药物都 能通过胎盘屏障进入胎儿循环。 二. 妊娠期药物动力学的改变（三）药物的代谢药物代谢的主要器官是肝脏。药物的代谢过程可分为氧化、还原、水 解和结合。妊娠期肝脏酶系统功能 的变化，使肝脏生物转化功能有所 下降，易产生药物蓄积中毒。 二. 妊娠期药物动力学的改变（四）药物的排泄肾脏是药物

10、排泄的主要器官，妊娠足月时肾血流量及肾小球滤过率较非孕时分别增加35%和50%，药物的清除也相应增加。妊娠期由于葡萄糖醛酸转移酶活力降低，结合的药物量减少，在肝肠循环中被重吸收的药量亦就增多，药物在血液与组织内的半衰期延长。 三. 胎盘的药物转运胎盘是母体和胎儿间进行物质交换的器官，是胚胎与母体组织的结合体。母婴间药物的胎盘转运于胎儿第五周开始形成，几乎所有用于母体治疗的药物都能通过胎盘转运到胎儿体内。 三. 胎盘的药物转运药物转运的速度与胎盘合体血管膜的通透性及面积有关。 药物本身的特点和母体胎儿肝循环中药物的浓度差是影响药物转运速度和程度的主要因素。 三. 胎盘的药物转运分子量小、脂溶性高

11、、非结合的、非离子化程度高的药物易通过胎盘。母体循环中药物浓度与药物剂量、给药途径、疗程长短有关。 四 胎儿药代动力学特点 及药物对胎儿的影响 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内，并经羊膜进入水中，最终形成羊水 肠道循环；肝、脑、心脏在身体的比例相对较大，血流量多，故药物主要分布在 肝、脑、心脏等重要器官。四 胎儿药代动力学特点 及药物对胎儿的影响药物对胚胎和胎儿的影响主要包括：致畸效应、长期潜伏效应、影响智力发育、成年后患心血管和代谢性疾病等的倾向性增高等。 五 妊娠期用药与致畸 药物的致畸作用取决于药物本身的致畸性能、用药时期的孕(胎)龄、药物的剂量及用药时间长短，药物的毒性、物理化学特性及孕妇

12、吸收药物的能力。五 妊娠期用药与致畸在妊娠前3个月应避免使用药物，新药尤其慎重。 药物可通过母体对胎儿的间接作用或直接作用影响胚胎发育而导致特定部位畸形，同时药物也可通过阻断营养物质穿过胎盘影响胎儿生长发育。 五 妊娠期用药与致畸药物对胎儿的有害作用分为致畸性和非致畸性，后者如胎儿宫内发育 迟缓、新生儿黄疸、中枢神经系统 抑制、肾毒性、耳毒性等。药物致畸的发生因素：最重要的是药物性质及用药时的胎龄。 五 妊娠期用药与致畸（一）机体方面妊娠期限 发育过程：着床前期、胚胎期、胎儿期 和新生儿期。 从胚层分化开始到主要器官形成阶段的 胚胎，最易受各种环境因素的影响而发生 畸形，是药物致畸的最敏感期。

13、 五 妊娠期用药与致畸1. 着床前期（胚卵期，受精后2周 内） 是细胞和组织分化前期，超过一定阈值的有害药物可引起胚卵 死亡，但对致畸不敏感，故称为“早 期不易感期”，药物对胚卵的影响表 现出“全”或“无”的特点。 五 妊娠期用药与致畸2. 胚胎器官形成期（胚胎期，受精 后第38周）此期胚胎细胞一旦受到有害药物的作用，一些组织和器官细胞就停止 生长发育而残缺不全，导致畸形发 生，故称为“致畸高度易感期”。表1 人胚发育及各脏器对致畸高度敏感期 表2 胎儿各种畸变的诱发时间 五 妊娠期用药与致畸3. 胎儿期（受精后第938周） 药物的主要作用是使细胞变小，数量减少。中枢神经系统、生殖器官及牙齿仍

14、然 处于继续发育阶段，故仍有出现畸变的可 能。还导致生理功能缺陷、发育迟缓、出生低体重或生后行为发育异常等。五 妊娠期用药与致畸（二）药物方面1. 药物性质脂溶性药物渗透性最大，易透过胎 盘；离子化程度愈高，愈不容易透过 胎盘；分子量愈小愈易转运至胎盘， 如止痛剂、镇静剂、安眠药和地西泮 等。五 妊娠期用药与致畸2. 药物剂量剂量低于其阈值剂量不会引起畸形，而高于阈值剂量时，特别是大剂量用药时常常会发生畸形。 五 妊娠期用药与致畸3. 药物的亲和性同一药物对不同动物及动物与人之间可有不同影响。不同人因遗传素质不同，对药物的反应也不尽相同。五 妊娠期用药与致畸4. 给药途径静脉给药由于缺少首过效

15、应，血中药物浓度迅速增加，而使药物容易到达胎儿体内，故易致畸。 五 妊娠期用药与致畸5. 药物间相互作用在妊娠早期同时使用6巯嘌呤和白 消安，可致多发性胎儿畸形，若两 药单独使用，这种严重畸形较少见 。 抗癫痫药苯妥英钠与苯巴比妥合用 ，其致畸危险性加大，若与氯氮卓 合用，其致畸的危险性减小。 六. 妊娠期用药基本原则为降低药物对胎儿可能造成的不良影响，应遵循以下一些基本原则。1. 用药必须有明确的指征，避免不必要的用药。2. 应在医生指导下用药，不要擅自使用药品。 六. 妊娠期用药基本原则3. 在早孕期若仅为解除一般性临床症 状或病情甚轻容许推迟治疗者，则尽 量推迟到妊娠中、晚期再治疗。 4

16、. 可参照美国食品和药物管理局（ FDA）拟定的药物在妊娠期应用的分 类系统，在不影响治疗效果的情况下 ，选择对胎儿影响最小的药物。六. 妊娠期用药基本原则5. 新药和老药同样有效时应选用老药。 因新药多未经药物对胎儿及新生儿影 响的充分验证，故对新药的使用更须 谨慎。 6. 有些药物虽可能对胎儿有影响，但可 治疗危及孕妇健康或生命的疾病，则 应充分权衡利弊后使用，惟应根据病 情随时调整用量，及时停药，必要时 进行血药浓度监测。 七. 父方用药如果男性接触到有生殖毒性的药物，也可能对他们的后代造成损伤。 致病因素：1. 细胞生长抑制剂类的物质可以在遗传上破坏精子本身。七. 父方用药2. 药物可能通过精液而产生影响。3. 男性体内的药物作用间接产生的毒 素可能也会造成一定影响。七. 父方用药目前还没有证据支持在父方用药有致畸性