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1、血栓性血小板减少性紫癜 Thrombotic Thrombocytopenic Purura (TTP)孙爱宁苏大附一院血液科作为一种少见疾病、临床与实验室征象又缺 乏特异性，TTP是血液科医生最难做出诊断的 疾病之一过去10年有许多关于血栓性血小板减少性紫 癜（TTP）病理生理的研究，TTP是一种危及 生命的疾病TTP可发生在任何年龄，以1040岁较多见 ，女性约占60，黑色人种及肥胖人群高发 。可为突发性，或反复发作。少数情况下一个 家族内可出现多个TTP患者。TTP的病因和发病机制20世纪80年代，Moake等发现TTP患者血浆 中存在超大分子量的血管性血友病因子（ vWF）。血浆中的v
2、WF为多聚体形式，经vWF裂解蛋 白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚体或 者二聚体。vWF依赖于Ca2+和Zn2+，在高切 变力下有活性。vWF的大小及功能vWF是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白， 它的主要功能有：参与血小板膜糖蛋白（GPb）及内皮下胶 原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附 。做为因子的载体，稳定因子。如缺乏大与中等大小的vWF, 则会产生血管性 血友病，血小板不能粘附于内皮，瑞斯托霉 素也不能诱导血小板聚集。若vWF分子量过大，与血小板结合能力增强 ，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病 性溶血。ADAMTS13在基础研究方面，vWF-CP经过层析纯化，得 到了4个多
3、肽，它们是vWF-CP纯化过程中的 不同降解产物。其中分子量为150000的多肽已被纯化，定位 于9q34，肝脏合成的属于金属蛋白， ADAMTS亚家族，故命名为ADAMTS13。ADAMTS13的结构蛋白前体含有1427个氨基酸残基，包含 ： S-信号肽，P-前导肽， M金属蛋白酶，D-解聚素 Cys-富含半胱氨酸区，Spacer-间隔区 18：凝血酶敏感蛋白先天性TTP（2%3%）: 遗传性vWF-CP基因缺乏TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻。继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊 娠等。继发性和获得性TTP主要是由于机体产生抗 vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性
4、。正常止血和TTP的形成因素继发性TTP1.艾滋病 HIV诱发TTP可能与免疫调节紊乱、 机会感染、血管内皮细胞的损伤及细胞因子 失调等多种因素有关。HIV并发TTP其临床表现与一般TTP相似，患 者血浆中缺乏vWF-CP活性，并可检测到该酶 的自身抗体。预后主要取决于艾滋病的阶段 与严重程度。2.造血干细胞移植 异基因移植比自体移植 更易发生TTP。其机制与移植前大剂量化疗和 /或全身放疗引起的内皮细胞损伤、感染、环 孢素以及GVHD有关。患者血浆中不缺乏vWF-CP，主要由于内皮细 胞损伤，释放大量的大分子vWF超过了酶的 降解能力，导致其活性相对不足。血浆置换对移植并发TTP患者的缓解率
5、较低。3.药物 最引人注意的有5种：丝裂霉素C、 环孢素、奎宁、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹 定。前2种药物有毒性作用，与剂量有关；后3种 药物通过免疫反应介导TTP。丝裂霉素C 为抗肿瘤药物，可损伤内皮，减 少前列环素的合成，促进血小板聚集等微血 管损害。总剂量40mg/m2时很少发生肾脏 损害或TTP。环孢素 是抑制器官移植后排斥反应的主要 药物，其最大毒性是对肾脏的损害。表现为 肾小球滤过率的降低，急性微血管病变，肾 小球硬化及间质纤维化。噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定 在用药24周内发生TTP，比一般人群高80 倍。患者的vWF-CP的活性明显降低或为阴性 ，而抗该酶的自身抗体为阳性，血浆置换
6、治 疗可获得缓解。临床表现主要表现有: 五联症 1 发热 原因尚未确定，可能与下丘脑体温调 节中枢损害、组织坏死、溶血、白细胞释放 致热产物及继发感染等有关。2 血小板减少引起的出血 约25的患者PLT 20109/L。由于本病同时有微血管损害， 出血通常不与血小板的减少相关，而可能表 现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出 血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。3 溶血 40的患者 出现溶血，间接胆红 素增高，网织红细胞 增多，外周血涂片见 破碎红细胞，有核红 细胞易见。多数患者 有不同程度的贫血。外周血涂片4 神经系统症状 90的患者有神经精神症状。表现 多变，如头痛、意识障碍、神
7、志模糊、瘫痪、抽搐 ，昏迷等。与大脑皮质或脑干小血管的病变有关。5 肾脏损害 约85的患者有蛋白尿、血尿及管型尿 的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。有典型“五联征”的占TTP总数的40，出现溶血、 神经损害及血小板减少性紫癜“三联征”占75。TTP的主要诊断依据1.血管内性溶血性贫血 2.血小板减少 3.神经精神异常 4.肾脏损害 5.发热贫血：正细胞、正色素性中重度贫血 微血管病性溶血： 黄疸，高胆红素血症，间胆为主；尿胆红素阴性 血片中破碎红细胞2%,偶见有核红及幼稚粒细胞 网织红细胞计数增高 骨髓红系高度增生，粒/红比下降 血浆结合珠蛋白下降，LDH升高PLT计数明显降低，血片中
8、可见巨大PLT。 皮肤和/或其它部位的出血。 骨髓巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍。 PLT寿命缩短。TTP的辅助诊断依据 组织病理学检查A、B、C、D四张图:微动脉及毛细血管中均一性透明样血 小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局 部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应。2. ADAMTS13检测ADAMTS13正常值为40140。血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿 、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下 ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻 度缺乏（ 1040 ）。血浆酶的活性不能测出或很低时（10） ，一般可以确定有遗传性或获得性TTP。TTP与其它TMA的鉴别
9、诊断疾病共同表现不同表现 HUS血小板减少，具有畸形红 细胞的溶贫胃肠道感染（大肠埃希氏 菌、志贺氏菌），出血性 肠炎，肌酐升高 HELLP综综合征溶贫、血小板减少肝酶升高先兆子痫痫和子痫痫血小板减少、蛋白尿高血压、水肿、D-Dimer 升高 DIC血小板减少D-Dimer明显升高，PT延 长 APS（抗磷脂综综合征）血小板减少，LA阳性ACA、APA阳性Evens综综合征溶贫、血小板减少Coombs试验阳性，无器 官缺血表现 HIT（肝素诱导诱导的血小板减少 ）血小板减少大动脉和静脉血栓形成、 抗血小板抗体TTP的治疗遗传性TTP无论在急性期还是缓解期，其血浆ADAMTS13 水平通常很低。
10、血浆输注是其最佳选择。可规律间歇输注FFP（1015ml/kg/23周） 预防性治疗遗传性TTP。谷值为10以上的蛋 白酶活性可以预防血小板减少和临床复发。血浆输注血浆置换（plasma exchange）TTP病情险恶，在运用血浆置换前患者的病死 率达90以上。血浆置换有确定的效果，使病死率降低至10 20，目前已成为TTP最主要的治疗措 施。血浆置换获得性TTP 正常血浆可以补充患者缺乏或被抑制的vWF- CP，同时清除抗该酶的自身抗体及与促血小 板凝聚的巨大vWF。 无论ADAMTS13水平高低，急性发作期患者 需尽快接受血浆置换（PE），即使对无严重 ADAMTS13缺乏的患者PE也有
11、满意疗效。PE需要的血浆为患者血浆容量的1.01.5倍/ 天，约2000ml/d。若当地血源紧张，可先考虑血浆输注（ 30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有 充足血浆后再改为PE。缓解率在1周后为50，2周后为75。精神 与神志异常PE后可立即好转，LDH很快下降 ，PLT及RBC回升较缓。缓解数日后PE可逐渐减量，直至完全停用。如在减量或停用过程中病情又有复发，需重 新PE。选择PE，PLT计数回升较快，且没有新的神 经系统事件发生，减轻肾脏负担。有着更高 的反应率，死亡率较低。有部分患者由于血浆输注时肾功能不良，循 环血容量增加而不能继续耐受血浆输注。PEPE和血浆输注相比：
12、和血浆输注相比：预测TTP急性期PE反应的因素患者年龄、血红蛋白、发病时的发热表现血小板计数、血清LDH抗ADAMTS13抗体滴度：低滴度对PE反应迅 速，高滴度对PE反应迟缓，达到缓解的时间 延长，死亡率较高。血浆置换的风险溶血、中心静脉置管局部血肿置管周围血栓形成、静脉血栓细菌和真菌感染，可达30，导管 源性败血症发热、超敏反应、肺水肿传染性疾病如肝炎等低血压免疫抑制剂特发性TTP与抗vWF-CP自身抗体引起的免疫 异常有关，PE见效迅速，维持时间短，而免 疫抑制治疗可以达到持续的缓解状态。可以考虑糖皮质激素，如强的松：12mg/kg/d，缓解后逐渐减量至 停药；或者甲基强的松龙：1.0/
13、d3d。 化学药物对于血浆置换、血小板抑制剂和/或糖皮质 激素无效及复发的TTP患者可以考虑使用 ： 长春新碱，2mg/w4w，联合其它药物 如阿司匹林/双嘧达莫等可缩短达缓解时 间。 环磷酰胺 硫唑嘌呤 CHOP方案等 抗CD-20单抗（美罗华）预防复发、清除抗ADAMTS13、恢复蛋白 酶活性。尚需大规模临床研究证实，价格昂贵，也有 可能发生不良反应。脾切除不再是一线治疗。但对于TTP血浆置换后没有 反应或者置换后复发的患者仍是非常重要的 。腹腔镜脾切除对于TTP患者的机体损伤小， 能快速恢复，目前开展中。抗血小板药物不增加血浆置换的效果。血小板数量减少时可能增加出血的风险。血浆置换后血小
14、板数上升时可考虑适当应用 此类药物，可以预防TTP复发，特别是妊娠的 患者。单抗7E3F(ab)2：针对血小板GPb/a受 体，抵抗微血管溶血性贫血及微血栓性肾衰血小板输注可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化。仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施 。妊娠合并TTP的治疗接近生产时或者产后妇女多见血浆置换、血小板抑制剂及糖皮质激素有效妊娠合并TTP患者经过有效治疗存活后，若再 次妊娠，TTP复发的风险相对较大，必要时需 预防性的使用血浆置换及血小板抑制剂。结 论TTP是危及生命的疾病，有典型“五联征”或“ 三联征” 。近年来开展了ADAMTS13等检测， 实施血浆治疗等有效措施，极大程度的改善 了患者的预后。TTP缓解后复发率较高，约3050%。需 严密观察，及时调整治疗，争取获得长期持 续缓解。
