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1、糖 尿 病 与 脂 肪 肝1流行病学2178的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病糖 尿 病 患 者脂 肪 肝 患 者范建高、曾民德脂肪肝2000年2流行病学另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群3脂肪肝的发发病机制第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在胰岛素抵抗的情况下 游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生 肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降 合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降 脂肪在肝细胞沉积 由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启
2、动因素45脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演变脂肪肝纤维化肝硬化脂肪堆积 致肝肿大可逆转疤痕组织 形成疤痕组织 无法逆转结缔组织生成 破坏肝细胞病变不可逆转6脂肪肝的后果15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗15肝纤维化、肝硬化3肝功能衰竭7脂肪肝的预预防及治疗疗健康教育、纠正不良生活习惯合理膳食加强运动、合理减肥药物治疗8脂肪肝的预预防及治疗疗药物治疗改善胰岛素抵抗调整血脂紊乱减少活性氧的损伤作用减少肝脏脂质含量减少肠源性内毒素血症修复细胞生物膜-易善复9易善复的历史1939年，Dr. Hans Eikermann 第一次从大豆中
3、提取高纯化地磷脂酰胆碱分子 片断，由于其富含必需脂肪酸亚油酸，因此命名其为“必需”磷脂(EPL)1952年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司将EPL在欧洲投放市场1957年，Prof. Klenk和Dr. Eikermann从大豆粗磷脂中将磷脂酰胆碱提纯至65 ，并获得了第一个专利。1959年，应用柱层析技术将EPL进一步纯化，获得第二个专利1981年，Dr.Hanz Betzing在高温下用乙醇作溶剂，将大豆粗磷脂通过硅胶柱进 行纯化，得到高纯度的磷脂酰胆碱80年代早期，根据EPL纯化后特定的生化特征，正式将其命名为“多烯磷脂酰胆 碱” (PPC)，并获得国际生物化学命名委员会(IUB
4、NC)接受截至90年代末，针对PPC的细胞保护作用进行了大量的药理实验(13个体外、92 个体内)及动物实验(7种实验动物、28个肝损模型)，并在全世界范围内177个临床研究，共 11033例肝病患者(包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病)入选，取得了完整的实验 及临床资料10易善复在中国的历历史1990年，上海传染病总院和广州市传染病医院进行了“Essentiale”(英文名) 的临床疗效观察，取得了第一批国内对于慢性乙型肝炎及重症肝炎临床数据1993年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司在中国市场正式上市 “Essentiale”，中文命名“肝得健”1997年，遵照中国卫生部有关文
5、件，肝得健更名为“易善力”，英文名不变1998年，上海市消化疾病研究所卫生部临床药理基地牵头，10家医院参与 下，对Essentiale进行了上市后再认证工作，使得其对于慢性肝炎及脂肪肝的治 疗效果及安全性得到进一步证实2000年，Essentiale的新一代产品“易善复”在中国上市，其先进的生产工艺 、稳定的性能、优良的剂型及可靠的疗效可以更加方便医生的临床使用及满足患 者需求2000年，“必需”磷脂(多烯磷脂酰胆碱的别称)列入国家基本用药目录2003年，易善复胶囊在中国北京合资厂正式分包装，实现了国产化2005年，易善复（多烯磷脂酰胆碱）列入国家医保用药目录2005年，易善复针剂将在中国北
6、京合资厂正式分包装11Carbon 碳Linoleic acid 亚油酸Hydrogen 氢Phosphorus 磷Polar group=choline极性基团=胆碱Oxygen 氧Linoleic acid 亚油酸绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不 饱和双健的亚油酸，这是“必需”磷脂与其他所有磷脂的重要区别 。多烯磷脂酰胆碱(PPC) 分子结构例图 1,2-二亚油酰胆碱(DLPC)多烯烯磷脂酰酰胆碱的分子结结构12易善复的药药代动动力学通过易善复到达机体的磷脂与内源性磷脂酰胆碱通过脂肪酸模式进入机体的方式不同, 1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱是易善复的主要活性成分，
7、正常情况下不存在于机体 +药物的吸收：磷脂酰胆碱 (PC)1-酰基溶血磷脂胆碱 (1-Acyl-Lyso-PC)脂肪酸 (FA)磷脂酰胆碱 (PC)脂肪酸辅酶A (FA)磷脂酶A溶血PC酰基 转移酶甘油磷脂酰胆碱 (GPC)脂肪酸 (FA)甘油三酯 (TG) Kennedy 通路磷脂酰甘油 (GP)胆碱 (C)甘油磷脂酰 胆碱二酯酶9050哺乳动物，口服游离不饱 和脂肪酸改变内源性磷脂 酰胆碱脂肪酸的效率不及 50%，所以不能产生在1 位和2位含多不饱和脂肪 酸的分子13易善复药药理作用方式易善复可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分易善复可增加生物膜流动性易善复可调节膜结合酶系统的活性易善复对
8、脂蛋白代谢的影响易善复对血液流变学的作用易善复可转运药物和模拟HDL的作用易善复可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体易善复对脂质过氧化反应的影响易善复可作为增溶剂易善复可保护免疫性肝细胞易善复可抗细胞纤维化14GSH-R易善复15易善复的药药理作用易善复LPL活性VLDL分解TGLCAT活性HDL摄取胆固醇能力LDL/HDLGSH-R活性抗氧化能力LPL：脂蛋白脂肪酶 LCAT：卵磷脂胆固醇乙酰转移酶 GSH-R：谷胱甘肽还原酶VLDL：极低密度脂蛋白 LDL：低密度脂蛋白 HDL：高密度脂蛋白 TG：甘油三脂16易善复对对糖尿病性脂肪肝的作用国内一项历时项历时 4年的开放随机对对照临临床研究185
9、例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊诊断），所有病人治疗疗前7天停 用影响血脂代谢药谢药 物。随机分为为两组组对对照组组（60例）：给给予饮饮食控制、适当锻炼锻炼 、常规规口服降糖药药物易善复组组（125例）：上述治疗疗加易善复口服，每天3次，每次2粒疗疗程84天Med. J. Qilu, Dec. 2000, vol. 15, No.417易善复对对糖尿病性脂肪肝的作用显显效 B超显显示肝脏脏形态态、回声和静脉结结构改善2级级 血脂代谢谢紊乱明显显改善 ALT恢复正常 肝区胀胀痛消失或肝功能恢复正常有效 B超显显示肝脏脏形态态、回声和静脉结结构改善1级级 血脂代谢谢紊乱改善 ALT较疗较疗 程前明显
10、显下降 肝区胀胀痛缓缓解无效 治疗疗后各项项指标标无明显显改善或未达到上述标标准18%结论：易善复治疗组有效率（显效、有效及总有率）显著高于对照组，统计 学有显著差异。易善复对对糖尿病性脂肪肝的作用19易善复对对糖尿病性脂肪肝的作用在一个随机、双盲实验实验 中，30例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易 善复治疗疗治疗疗4周后，易善复组组中患者血清r-GT（ r 谷氨酰转肽酶）与对对照组组 相比有明显显降低治疗疗6个月后，易善复组组中患者肝脏脏明显缩显缩 小，肝细细胞脂肪变变性 好转转，组织组织 学评评价改善明显显易善复组组中，有4例治疗疗成功；而在对对照组组中仅仅有1例获获得改善20易善复对对糖尿病
11、性脂肪肝的作用21易善复胶囊K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic易善复的安全性及耐受性39个临床研究的1705例脂质代谢紊乱病人（日剂量700-2700mg）荟萃 分析资料显示的易善复总体不良反应发生率为1.3%。且全部为胃肠道的药物不良反应，观察到的症状有轻微的非特异性胃部不适，软便和腹泻；没有报道有关血 液学，血液化学及尿液分析或与其它物质相互作用引起的异常变化在1504例接受易善复病人，20例有这些症状，而安慰剂治疗的201例病 人有5例报告；易善复组1例病
12、人，因为腹泻而必需中断治疗自1954至1989年间，德国销售的易善复胶囊日剂量达2亿2千5百万。没有报道过易善复中毒或服用过量的案例动物实验结果及迄今获得的临床经验，表明易善复可以应用于怀孕期及 哺乳期患者22易善复注射剂K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic易善复的安全性及耐受性对静脉应用易善复治疗的3499例病人进行评估，每日静脉应用 易善复的剂量高达5000mg，最长持续治疗3个月，在某些病例甚至持续更长时间。尽管某些病例应用剂量相对较高，但不良反应发生率却很
13、低。 总共27例，发生率为0.77%。仅5例病人必需中断治疗；其它所有病人，减少剂量，缓慢注射或停用该药物可完全消除不良反应的症状自1979到1989年十年间，欧洲医生自发记录的静脉使用易善复 不良反应发生率等于0.0018%-0.00056%23易善复适应应症急性或慢性肝炎肝硬化肝性昏迷肝中毒症由各种原因引起的肝脏脏脂肪变变性，胆汁瘀积积24易善复胶囊易善复的剂剂量及用法剂型规格：每粒含228mg多烯磷脂酰胆碱每板12粒，每盒2板，每盒24粒。用法：开始时每日三次，每次两粒（456mg）。每日服用量最大不能超过1368mg（6粒胶 囊）一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）维持剂量餐后用足够量的液体整粒吞服 不要咀嚼（推荐餐中服用便于消化）25易善复注射剂易善复的剂剂量及用法剂型规格：每安瓿5ml，含232.5mg多烯磷脂酰胆碱，每盒5安瓿装静脉注射：成人和青少年一般每日缓慢静注1-2安瓿，严重病例每日注射2-4安瓿一次可同时注射两安瓿的量只可使用澄清的溶液，不可与其他任何注射液混和注射静脉输注：每天输注2-4安瓿，剂量可增加至6-8安瓿严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释 只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如：5%/10%葡萄糖溶液；5%木糖醇溶液）若用其他输液配制，混合液PH值不得低于7.5配制好的溶液在输注过程中保持澄清只可使用澄清的溶液26
