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1、边缘边缘 区淋巴瘤治疗疗策略与进进展声 明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准 的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说 明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：复发或耐药的滤泡性中 央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋 巴瘤）的治疗；先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍 奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用；CD20阳性弥漫大B细 胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰 胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。边缘区淋巴瘤简介 边缘区淋巴瘤（Marginal zone l
2、ymphomas, MZLs ）是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾 病 按累及部位不同，可以分成3种亚型：结外黏膜相 关淋巴组织边缘 区淋巴瘤（MALT）、脾B细胞边 缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘 区淋巴瘤（ NMZL） 其中MALT淋巴瘤又可以分为胃MALT和非胃 MALT淋巴瘤沈志祥 朱雄增 恶性淋巴瘤 北京 人民卫生出版社 2011;388-438流行病学 MZL约占NHL的10% MALT淋巴瘤最为常见，约占NHL的7-8% NMZL的占比在NHL的2%以下 SMZL则占NHL的1%以下 最近美国SEER数据库显示，MALT预后相对较好（5年相 对生存率为89），而SMZL
3、和NMZL分别为80和76.51.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.病因学 目前认为MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关 幽门螺杆菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因 在SMZL中，HCV的感染率高达30%，HCV病毒的雌二醇糖 蛋白作用于B细胞CD81，通过BCR信号激活B细胞，导致其 进一步增殖；在约35的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV 感染；NCCN Clinical Practice Guideline 2016 V2.诊断与鉴别诊断 MZL在临床和病理特征方面与华氏巨球蛋白血
4、症/淋巴浆细 胞淋巴瘤（WM/LPL）类似，有时难以鉴别诊 断； 近期研究显示,约67的WM/LPL患者存在MYD88 L265P体 细胞突变；而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率约7， NMZL罕见该突变；提示可用于鉴别诊 断。 SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而WM/LPL相对少 见该位点重排，多见于IGHV3-23重排和突变。MALT淋巴瘤1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012. 胃MALT淋巴瘤 最常见于胃肠道（50），其中胃是常累及部位（约占胃MALT的80） 临床症状：消化不
5、良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等。 内镜下活检病理可明确诊断，细针穿刺的结果不足以诊断，须检测幽门螺旋杆菌 推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23， CCND1，BCL2和BCL6 非胃MALT淋巴瘤 常累及眼眶，肺部和皮肤; 组织活检病理可明确诊断，检测感染源并不能指导诊断或治疗 推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6胃MALT淋巴瘤分期NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治疗Hp清除治疗经单纯经单纯 HP清除治疗疗后CR率达80%Thomas Wundis
6、ch ect J Clin Oncol 23:8018-80245年OS与CR持续时间续时间OSCR持续时间90%71%Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治疗受累野放疗Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411受累野放疗疗疗效：OS 18)/ API2-MALT1易位Gut. 2011 Jun;60(6):747-58维持治疗：LY-03研究 入组标准：确诊MALT患者(N=231)中，经治疗成
7、功清除HP并没有肿瘤进展表现的患者（N=110） Arm A (N=54)：观察 Arm B(N=56)：口服苯丁酸氮芥（6mg/m2*14d)28天，6周期。 主要研究终点：复发/进展发生率 次要研究终点：PFS 47:824827Hp阴性患者：根除Hp治疗的荟萃分析推荐的临床路径Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824827非胃MALT淋巴瘤的治疗NCCN guidelines 4.2014受累野放疗 仅15%为胃MALTJayant S ect Cancer 2010;116:381524 回顾性研究 接
8、受RT化 疗治疗的局 限期MALT患 者疗效Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 接受单纯放疗的患者（144例）10年疾病无复发生存率（ RFR）和OS率分别为74和89;疗效Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 原发于胸腺，唾液腺和眼附属器患者的10年RFR分别为95 ，68和67SMZL疾病概况 脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）是来源于脾脏“边缘区”B淋巴细胞的一种相对罕见的低度恶性肿瘤，在成人NHL中发病不到1%；多发病于老年人群，平均发病年龄50岁以上（22-79岁），男女发病率相同； 以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为
9、特征，外周血中可出现绒毛状淋巴细胞； 脾大为最常见体征，骨髓和外周血通常受累，肝脏可受累，外周淋巴结肿大及结外病变罕见； 约35的患者存在HCV感染；Jayant S ect Cancer 2010;116:381524SMZL的治疗疗SMZL的治疗疗：抗病毒治疗疗 回顾性研究，94例HCV 阳性的惰性B细胞NHL， 其中SMZL30例(32) 一线接受抗病毒治疗： IFN联合或不联合利巴 韦林（83的患者接受 ） ORR率和CR率分别为 77和47；78的患 者持续病毒学缓解； 中位随访3.3年后，中位 缓解持续时间为 23个月 5年PFS和OS分别为78 和94Ann Oncol 2011
10、;22(Suppl 4):Abstract 138SMZL的治疗疗：脾切除？免疫化疗疗？免疫化疗脾切除治疗Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328利妥昔单单抗免疫治疗疗回顾性分析 N=66单纯化疗 N=10仅脾切除 N=13含R N=43疗效评估随访观察疗效评估包括：CR率，DFS 中位随访30个月用法与用量：R：375mg/m2 d1 每周，最高至8周 含R方案与脾切除和单纯单纯 化疗疗的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 1
11、59, 322328未达到18个月13个月单纯单纯 化疗疗失败败后利妥昔单单抗再治疗疗Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 3223283年DFS为90 10例患者单纯化疗后3例CR，后续再接受R单药治疗，9例CR；含R单药单药 方案与R联联合化疗疗方案的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328R单药与联合化疗CR率无差异 (90% vs. 79% CR, P = 07)，但毒性反应更 少 (12.5% vs. 83%,
12、 P=0002？).脾切除联联合R和R+尚未行脾切除的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328R治疗组，脾切除者3年DFS（92） 与未行脾切除者（68）相似安全性分析R单药(%)R- Chemo(%)p血细胞减少NA77NA任何AE12.5830.002脾切除(%)未行脾切除(%)p任何毒性57750.3Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328研究表明含R的化疗方案在CR和DFS方面优于单纯化疗含R的化疗方案
13、在安全性方面可控R脾切除应推荐为SMZL的治疗方案SMZL治疗新思考Estella Matutes ect Expert Rev. Hematol. 6(6), 735745 (2013)R单药单药 VS脾切除术术研究概况回顾性分析 N=85R单药 N=58 2003年后脾切除 N=27 2003年后R维持疗效评估随访观察疗效评估包括：CR、ORR，PFS、OS用法与用量：诱导治疗R：375mg/m2 d1 每周，共6周维持治疗 R：375mg/m2 d1 每2月，1-2年Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197疗效评估C
14、hristina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS： R VS 脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197OS： R VS 脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS： R维维持 VS 未维维持Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197安全性分析 总体来说安全性比较好 R单药组 有2例由于AE终止治疗 脾
15、切除组有1例由于败血症死亡Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197 研究进一步证明了R单药在治疗SMZL中的有效性和安 全性 研究表明比脾切除术相比，R单药具有潜在优势SMZL治疗临床路径Christina Kalpadakis ect Leukemia 55(7): 14631470是否有治疗指征？观察等待NOYesR 375mg/m2 ，每周，6周CR/PR SD/PDR维持治疗 每2个月1次，12年 （可选）脾切除R 或 R-化疗(基于氟达拉 滨/苯达莫司汀)复发患者选择： 1.R再治疗； 2.R-化疗 3.脾切除谢 谢！
