包装材料和容器变更的技术要求及案例分析

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1、包装材料和容器变更的技术要 求及案例分析主要内容一、前言 二、包装变更研究的总体思路 三、包装变更的风险评估及技术要求 四、存在的主要问题及案例分析 五、结语一、前言包装的作用及其应具备的特性包装材料选择和变更的原则及关注点包装的作用及其应具备的特性容纳和保护活性物质或制剂直接包装和次级包装次级包装用于活性物质或制剂的额外保护包装须适用于其预期的临床用途，并应具备：保护 作用、相容性、安全性与功能性包装材料选择和变更的原则及关注点包装材料选择和变更的原则应围绕包装应具备的特性为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对 产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污 染等）与活性物质或制剂具有良

2、好的相容性（即不能引入 引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性 要求；也不能造成包装材料性能的破坏）符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求包装材料符合安全性要求重点关注稳定性、无菌保证水平、相容性和安全性二、包装变更研究的总体思路围绕变更研究的目的证明变更的包装是合理的变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的 作用，或该作用至少不降低药品与包装材料具有良好的相容性变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水 平欧盟灭菌方法选择决策树（1999年8月）应根据特 定处方选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材 料和容器注册证，同时还应符合安全性要

3、求包装变更研究的逻辑过程应明确变更的理由及变更可能引入的风险针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响（ 包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影响 ）变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水平 （由材料耐热性导致的产品无菌保证水平的降低， 包装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配 性）变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物（包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安 全性）变更材料本身的安全性是否符合要求对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全 性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变 更是合理的将变更研究的过程及结果在申报资料中

4、完整呈现包装变更研究的主要内容：对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估 必要时进行生物反应性试验（参照USP，V类 ）进行稳定性研究证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响影响因素、加速试验和长期试验进行无菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂）证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌包装 水平的灭菌工艺条件过度杀灭法或残存概率法进行药品与包装材料/容器的相容性研究证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对 药物的吸附不会影响产品的质量和有效性相容性是药品包装必须具备的特性之一 相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发 生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发 生改变，或者产生安全性

5、风险的过程相容性研究包括二个方面包装对药品的影响药品对包装的影响包装对药品的影响提取试验（发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方和工艺 ） 迁移试验（监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水 平） 吸附试验（监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的 量） 安全性评估（评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）药品对包装的影响药品腐蚀包装材料造成材料性能破坏等通常除药品对包装材料产生影响并导致其性能破坏需 要更换包装材料的情况外，相容性研究主要是针对 包装对药品的影响进行 迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计三、包装变更的风险评估及技术要求（一）包装变更的风险评估 （风险来源、风险高低

6、） 制剂的特点、材料的特性 给药途径 包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性、类变更包装变更风险评估的考虑要点制剂的特点 液体制剂/半固体制剂/固体制剂 无菌制剂/非无菌制剂 无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法/残存概率法）材料的特性 玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃） 塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜） 橡胶（卤化橡胶、硅橡胶） 金属（铝管、铝箔）给药途径 吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表不同给药途径剂型的 风险程度制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂及喷雾剂 注射

7、液及注射用混悬液无菌粉针剂及 注射用粉针吸 入粉雾剂 高眼用溶液及混悬液 鼻吸入气雾剂及喷雾 剂 透皮软膏及贴剂 低局部用溶液及混悬液 局部及舌下用气雾剂 口服溶液及混悬液局部用粉剂 口服粉剂口服片剂、 胶囊等固体 制剂高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、 混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型 、混悬型）、滴眼液（溶液型、混悬型）等变更包 装，因其与药品发生相互作用的可能性较大，大多 属类变更（二）变更的技术要求核心证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的 根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情况，分析 评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响

8、及影响的程度 设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封性和完整 性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、迁移试验、吸附 试验）等 对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（保护性）、无菌保证 水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相容性、安全性） 证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安全性，或对产 品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不可接受的药品质 量变化及安全性风险证明变更的包装对药品具有保护作用 产品质量稳定 可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应 产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F012），包装材料也能适应

9、 过度杀灭的工艺条件证明变更的包装与药品的相容性良好 包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质量 包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现沉 淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化 有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求 （根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估）四、存在的主要问题及案例分析包装变更的原因包装的变更事项变更研究中存在的主要问题案例分析包装变更的原因根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改为西林 瓶装，天然胶塞改为卤化丁基胶塞） 贮存过程中出现需要改善的质量问题（药液出现沉淀 、可见异物、变色等） 降低包装成本 提高运输方便性（如玻

10、璃瓶改为共挤输液膜袋） 更换生产设备 包装的变更事项变更包装材料/容器的生产厂或供应商 变更直接接触药品的包装材料和容器 （包装材料的类型、容器的大小和形状） 增加包装系统组件表面复膜 变更包装系统中的附属物 变更次级包装（增加额外保护） 变更研究中存在的主要问题变更的理由不合理（未考虑产品自身的特点） 对变更的风险分析评估不足，相应的研究设计不全面 （如，未进行药品与包装材料/容器的相容性研究） 研究结果不能反映变更的合理性 （关键研究缺失或不规范，如，未进行相容性研究或研究不规范 ，可提取物及浸出物研究不全面，无法判断变更的合理性） 未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据 （仅给出研究数

11、据，未对结果进行分析及安全性评估；或说明其 研究结果证明变更是合理性，却无相关支持性依据）变更理由不合理因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装原玻璃瓶包装输液品种全部变更为聚丙烯塑料瓶包装该品种原采用的灭菌工艺条件121/15分钟（F012）变更塑料瓶后变更灭菌工艺条件为115/40分钟由过度杀灭法降低至残存概率法其说明受塑料瓶耐热性限制，变更包装并调整灭菌工艺 未考虑产品自身能达到的无菌保证水平-变更不合理变更风险分析评估不足，研究设计不全面案例：中/长链脂肪乳注射液（C8-24）250ml含25g（大豆油），25g（中链甘油三酸酯） ， 3g（卵磷脂），6.25g（甘油） 包装：钠钙玻璃

12、输液瓶加氯化丁基胶塞 变更申请：将氯化丁基胶塞变更为溴化丁基胶塞 研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究变更后三批样品（倒置方式）进行6个月加 速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合 理处方工艺未变，灭菌条件117/30min，F012存在问题：未进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究 评价：该品为注射剂，属高风险制剂；且为油性溶液， 与包装材料发生相互作用的可能性较大 未进行相容性研究，支持其变更的关键性研究缺失 处理：应根据溴化丁基胶塞所含组分及添加剂情况，建 立灵敏、可行的检测方法，进行制剂与溴化丁基胶 塞的相容性研究；可对容器导致加速或长期试验样 品进行浸出物检测，并对浸出

13、物水平的安全性进行 评估，同时应有支持浸出物安全性的依据未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据案例：XXX氯化钠注射液 包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞 变更申请：拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装 研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究变更后三批样品进行了6个月加速和6个月长 期稳定性试验，考察的质量指标全面合理（失水率 ）列表汇总了拟变更包装三层共挤输液膜、聚 丙烯组合盖和聚丙烯接口的组成及添加剂，进行了 药品与变更包装的相容性研究处方工艺未变，灭菌条件121/12min，F012迁移试验添加剂检出量添加剂迁移试验检 出浓度 （g/ml） Irganox 1010V类）方法 欧洲

14、药典（EP）收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使 用的添加剂，包括分子结构，化学名称、最低限量 和测定方法 企业可参考USP和EP，并根据对材料配方中成分毒性 的认知，确定是否选择使用该包装材料（材料选择 早期安全性评估）提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的 药品生产企业应与包装容器及材料生产商保持密切的 联系及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信 息 理想状态：材料生产商与药品生产企业在协议下分享材 料的配方及生产工艺，包括材料的成分、添加物质及 对相对含量、工艺流程等 否则：基于不准确信息的判断可能造成研究资源的浪费药品与包装容器相容性研究试验包括：提取试验（针对包装组件材料，获得

15、可提取物信息 ） 发现并量化潜在的浸出物，验证材料的配方及工艺迁移试验（针对包装容器，获得浸出物信息） 监测从包装容器中迁移进入制剂中的物质及水平 通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装组件 材料充分接触）增加相应的检测目标化合物吸附试验（针对包装容器） 活性成分和/或功能性辅料是否会被材料吸附或浸入 材料而导致制剂质量改变 加速和长期稳定性试验，监测活性成分及辅料的含量提取试验：材料样品的前处理（洗净、剪成0.5cm2cm条状） 提取溶剂的选择（与制剂的理化性质相同或相似） 提取条件的确定（尽可能多地提取出材料中的可提取 物；但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提 取物完全不能反映浸出

16、物的情况） 建立灵敏、专属的分析方法 （针对材料配方组成及工艺添加物；通常采用GC、 HPLC、IC、ICP、AAS法及联机技术等，重点考察方 法的灵敏度和专属性） 汇总可提取物信息并进行分析（预测浸出物） （单体、添加剂、降解物、引发剂等）提取溶剂的pH、极性及离子强度等与制剂相同或相 似通常选择注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5缓 冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、异丙醇（模 仿抛射剂HFA与乙醇共溶物）根据制剂临床用法计算提取材料与提取溶剂的配比 （表面积/重量与提取溶剂的比例）通常采用加热、索氏提取、回流或超声等方法提取 ，也可参考灭菌工艺条件，适当提高加热温度或延 长加热时间迁移试验：试验条件：同加速和长期稳定性试验样品放置：制剂与包装容器组件充分接触（正置/倒 置）考察时间点：至少包括稳