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1、第三十六章 第三十六章 内酰酰胺类类抗生素l基本内容天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影 响抗菌作用因素和细菌耐药性。 头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他内 酰胺类药物。 l基本要求掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和 不良反应。了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途和不 良反应。了解其他-内酰胺类药物作用特点。第三十六章- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素( (-lactam-lactam antibiotics) antibiotics) 是是指化学结构中含有指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生内酰胺环的一类抗生 素。
2、素。特点特点杀菌剂杀菌剂毒性低毒性低品种多品种多临床疗效好临床疗效好第三十六章 -内酰酰胺类类抗生素第三十六章l分类：青霉素类头孢菌素类非典型 -内酰胺类l抗菌机制抑制细菌细胞壁的合成。第三十六章 第一节 青霉素类青霉素结构和水解产物由母核6-氨基青 霉烷酸(6-APA) 及侧链（R-CO- ）组成，6-APA 中的-内酰胺环 是维持抗菌活性 的最基本结构。 侧链上的 R接上 不同基团，就形 成了各种半合成 青霉素类。第三十六章 青霉素发现的历史l1928年苏格兰细菌学家亚历山大弗莱 明 青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物 青霉素）葡萄球菌溶解死亡l 1939年底，病理学家霍华德弗洛里博士生物化学
3、家厄思斯特钱恩博士l 二战期间，青霉素是 治疗战伤的一座里程碑 开始工业化生产。提纯青霉素l 1945年的诺贝尔医学 奖授予了弗莱明、弗洛 里和钱恩三人。 第三十六章The spores in Penicillium often contain blue or green pigments which give the colonies on foods and feeds their characteristic colour. It is the spores in the blue cheese that give the colour to the cheese. The name P
4、enicillium comes from penicillus = brush, and this is based on the brush-like appearance of the fruiting structures 第三十六章青霉素分子结构球棍模型青霉素生产车间二战宣传画:感谢青霉素，伤兵可 以安然回家 葡萄球菌第三十六章一、天然青霉素青霉素penicillin G又名（苄青霉素benzyl penicillin）基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）第三十六章l水溶液不稳定，临用现配。l口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。l主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精 液、
5、关节液和淋巴液处分布比较多。l炎症时较易进入血脑屏障。l主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。l与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素 血药浓度、延长维持时间。青霉素penicillin G，苄青霉素benzyl penicillin药动学第三十六章作用特点1. 杀菌剂：低浓度抑菌，高浓度杀菌；2. 对G+菌作用强，对G菌敏感性低。3. 青霉素对繁殖期细菌作用强，不宜与抑菌药合用。4. 青霉素对人和哺乳动物细胞无影响。第三十六章胞壁粘肽占60胞壁粘肽占10第三十六章l G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药l 对G-杆菌不敏感l 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效 抗菌谱及临床
6、应用第三十六章临床应用1. 敏感菌感染病的首选：-如G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺 炎球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌；（1）链球菌感染如扁桃体炎、咽炎、蜂窝织炎、丹毒、猩 红热、败血症等。第三十六章（2）肺炎球菌感染大叶性肺炎、脓胸、败血症等。（3）敏感的金葡菌感染疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症 等。第三十六章-G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。 （治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素 ，因主要是外毒素所致症状）-螺旋体：梅毒 回归热-放线菌: 大剂量，长疗程2. 对脑膜炎双球菌有效，但不宜用于流脑的预防（不 能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用或 治疗，耐药则使用利
7、福平治疗3. 预防感染性心内膜炎的发生.第三十六章l 作用靶分子：细菌细胞壁内膜上青霉素结合蛋白（PBPs），即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。参与细胞壁分裂、延伸、间壁形成及保持细菌形态 等具有催化作用的酶。抗菌作用机制干扰敏感细菌细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁缺损。第三十六章（1）内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶 活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成 。（2）青霉素内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰 化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。（3）活化细菌胞壁自溶酶菌体细胞裂解l 哺乳动物和真菌，无细胞壁l 繁殖期杀菌剂第三十六章 耐药性l产生水解酶 -内酰胺酶l靶位
8、结构的改变 PBPs的质和量发生改变，导致 与药物的结合能力降低。如MRSAl胞壁外膜通透性改变l自溶酶缺少第三十六章不良反应1. 局部刺激症状如注射部位疼痛、红肿、硬结等， 以钾盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。2. 过敏反应发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反 应多见第三十六章速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失 ，严重的为过敏性休克。3. CNS脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发 作、青霉素脑病，甚至昏迷死亡询问病史，皮试 ，药物新鲜配制第三十六章4 治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、 鼠咬热、炭疽等）时出
9、现赫氏反应l驱梅疗法所致的梅毒恶化，称赫克斯海默反应（ Herxheimers reaction)的赫氏反应，表现为一过性可逆性病 灶增大，淋巴结增大，胸膜炎等“恶化现象”。 不良反应雅司病是一种被称作雅司螺旋体的细菌感染的 慢性感染性疾病，主要侵害皮肤、骨头和软骨 ； 注射苄星青霉素可以治愈该疾病。第三十六章l青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便l青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、易过敏反应二、半合成青霉素细菌 细胞壁 PBPs-内酰胺酶 （主要青霉素酶）青霉素-内酰胺环第三十六章青霉素V甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林氨苄西林 阿莫西林羧基 羧苄西林 替卡西林
10、 磺基 磺苄西林 脲基 呋布西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 阿帕西林二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单 胞菌广谱分类第三十六章可口服 耐酸不耐酶甲氧西林 口服吸收差苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 可口服，耐酸耐酶不耐酶二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单 胞菌广谱药动特点及对酶活性可口服 耐酸不耐酶酶：青霉素酶氨苄西林 阿莫西林第三十六章l耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。l对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。宜选用 万古霉素或万古霉素+利福平。2. 耐酶青霉素类广谱耐药 耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷 四环素、红霉素、克林霉素。细菌(产生青霉素酶)细胞壁 PBPs
11、耐酶青霉素-内酰胺环-内酰胺酶 （主要青霉素酶）产生PBP2 完成细胞壁合成(耐甲氧西林金葡菌)第三十六章 小资料：l 英国1961年首次发现。l 在全球范围内流行。l 耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居 医院内感染病原菌之首。上海1978年200株金黄色葡萄球菌 中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72% 。 l 目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS） 被认为世界上最难解决三大感染性难题l 甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。耐甲氧西林金葡菌第三十六章抗菌谱与青霉 素相似。活性不及青霉 素。对大多数金葡 菌无效，不宜 用于严重感染对青霉素
12、敏感 株抗菌活性低 于青霉素产生青霉素酶 的金葡菌有效二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单 胞菌广谱抗菌活性临床应用广谱与青霉素有相 同的抗菌作用对G-菌也有效对耐甲氧西林 金葡菌无效羧基、磺基 主要用于铜绿 假单胞菌、变 形杆菌等对氨 基青霉素耐药 的细菌感染。脲基对铜绿假单孢 菌、肺炎克雷 伯菌等有较好 疗效。第三十六章 第二节 头孢菌素类l抗菌谱广l杀菌力强l过敏反应少l与青霉素部分交叉过敏性l对-内酰酰胺酶有不同程度的稳定基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA）具有-内酰胺环抗G+、抗G-、抗铜绿假单孢菌、对-内酰胺酶稳定性、 临床应用、肾毒性第三十六章 第二节 头孢菌素类第
13、1代头孢氨苄 头孢唑林 头孢拉定 头孢羟氨苄头孢孟多 头孢西丁 头孢克洛 头孢呋辛 头孢丙烯头孢噻肟 头孢他啶 头孢曲松 头孢克肟 头孢甲肟 头孢哌酮头孢吡肟 头孢克定第2代第3代第4代分类头孢噻吩第三十六章第1代G+ 强于第二、三 代。G- 弱或无效。第2代第3代第4代抗菌谱G+ 与第一代相似 或稍差。G- 有效。 (大肠埃希菌、 肺炎克氏菌、 变形杆菌、流 感嗜血杆菌、 卡他布兰汉菌 属等)G+ 弱于前两代头孢噻肟对金 葡菌、化脓性 链球菌作用与 第一代相当。G- 有效。(肠杆菌属、 沙雷菌属、淋 球菌等)G+ 杀菌。G- 杀菌。对耐甲氧西 林金葡菌、 耐甲氧西林 表皮葡萄球 菌无效。第三
14、十六章第1代无效第2代第3代第4代抗铜绿假单孢菌活性有效头孢哌酮 头孢他啶无效有效第三十六章第1代耐青霉素酶但可被G-菌 产生的-内 酰胺酶破坏第2代第3代第4代对-内酰胺酶稳定性稳定稳定性高稳定性高第三十六章第1代第2代第3代第4代临床应用敏感菌所致 的肺炎、胆 道感染、菌 血症、尿路 感染尿路感染危及生命严 重感染（如 败血症、脑 膜炎、肺炎 ）肺炎、菌血 症、败血症 、腹膜炎和 胆囊炎等耐药金葡菌 感染口服用于轻 中度感染和 尿路感染第三十六章第1代第2代第3代第4代不良反应肾毒性降低基本无肾毒性 无肾毒性大剂量使用 肾毒性l过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。l头孢孟多、头孢
15、哌酮、拉氧头孢（1）出血（2）不耐乙醇的双硫仑样反应二重感染二重感染氧头孢烯类第三十六章 四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿铜绿 假单孢单孢 菌对对酶的 稳稳定性肾肾毒 性应应用第一代+-+耐药药金葡 菌感染第二代+-+各类类敏感 菌感染第三代+-严严重感染第四代+-各种严严重 感染第三十六章 作用机制l抑制细胞壁合成，杀菌剂l与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌l与青霉素之间交叉耐药第三十六章 第三节 其他-内酰胺类一、碳青霉烯类亚胺培南西司他丁泰能（i.v.）+=无活性肾脱氢肽酶抑 制剂等量混合 增加亚胺培南在泌尿道 浓度高效广谱耐酶易被肾脱氢肽 酶水解失活第三十六章 美罗培南抗菌作用特点和
16、临床应用l新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。 可单独使用。l抗菌谱较亚胺培南广，与氨基糖苷类和万古霉素 合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌 有协同杀菌作用。l主要用于敏感菌引发的中重度及难治性感染，如 败血症、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。第三十六章l 只对G-需氧菌有效，对G+菌和厌氧菌耐药。对G-菌产生的-内酰胺酶有耐受性。l 抗菌谱与氨基糖苷类相似。无氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代药选用。二、单环-内酰胺类氨曲南抗菌谱临床应用第三十六章 三、-内酰胺酶抑制剂l阿莫西林+克拉维酸=奥格门汀（口服）l替卡西林+克拉维酸=替门汀（注射）l氨苄西林+舒巴坦=舒他西林l头孢派酮+舒巴坦克拉维酸舒巴坦他唑巴坦第三十六章l与青霉素有相同的抗菌作用，对G-菌也有效。l对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉 素。
