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1、脂 肪 性 肝 病Fatty Liver DiseaseFatty Liver Disease 指脂肪（主要是甘油三酯酯）在肝脏过脏过度沉积积的临临 床病理综综合征 目前我国脂肪性肝病已经经成为为危害人类类健康的仅仅 次于病毒性肝炎第二大肝病 临临床分类类： 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease , NAFLD) 酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease )定 义NAFLD是一种多种病因引起的代谢性疾病，表 现为甘油三酯为主的脂质在肝细胞内过度沉积。某些NAFLD可伴有肝细胞坏死、炎症及纤维化， 甚至肝硬化。
2、单纯性脂肪性肝病预后良好。非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗病理与临床表现病因与发病 机制基本概念nNAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损害 因素所致n以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的 临床病理综合症n包括：单纯性脂肪性肝病脂肪性肝炎脂肪性肝硬化基 本 概 念基 本 概 念n脂类是生物体内的一类重要物质。n主要分为脂肪和类脂。脂类类脂(lipoid):磷脂、固醇类脂肪(fat):甘油三酯(甘油+脂肪酸)基 本 概 念n正常人每100g肝脏湿重约为4-5g脂质，主要用于 构成生物膜的脂质双层结构，其中磷脂占50%以 上，TG占20%，FFA占20%，胆固醇占7%，其余为 胆固醇酯等。n肝细胞在体
3、内脂质的摄取、转运、代谢及排泄中 起十分重要作用。n在正常肝组织内，仅贮存维生素A的贮脂细胞（ 肝星状细胞HSC）胞浆内含少量脂滴，而肝细胞 由于脂质的合成与排泄保持动态平衡，一般无脂 肪堆积。当肝内脂质含量超过肝脏湿重的5%，或 肝组织切片光镜下每单位面积见1/3以上肝细胞 有脂肪地存在时，称脂肪肝。病因与发发病机制n肝细细胞内脂质质特别别是甘油三酯酯沉积积是形成 NAFLD的一个先决条件n导导致脂质质沉积积的代谢谢异常机制并没有完全明确 ，可能与下列几个环节环节有关： （1）脂质摄质摄入异常 （2）线线粒体功能障碍 （3）肝细细胞合成FFA和甘油三酯酯增多 （4）VLDL合成不足或分泌减少
4、，导导致甘油三 酯酯 运出肝细细胞减少NAFLD形成的病理生理改变，目前提出“ 两次打击”学说：病因与发病机制第一次打击主要是胰岛素抵抗，引起良性的肝细胞 内脂质沉积第二次打击主要是氧应激和脂质过氧化，是疾病 进展的关键NAFLD的发病与代谢综合征有关，有人 认为本病是代谢综合征的一种表现。病理病理n单纯性脂肪性肝病n脂肪性肝炎n脂肪性肝硬化单纯性脂肪性肝病n低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变性， 但无明显炎症、坏死和纤维化。n可分为轻、中、重度三型。n视野内30-50%的肝细胞脂肪变性-轻度n视野内50-75%的肝细胞脂肪变性-中度n视野内75%以上的肝细胞脂肪变性-重度脂肪性肝炎n是进
5、展为肝硬化的关键中间阶段n病理特点：肝细胞大泡性或以大泡性为主的 混合性脂肪变性；肝细胞气球样变，甚至伴 肝细胞不同程度的坏死；小叶内混合性炎症 细胞浸润。脂肪性肝硬化n根据肝腺泡3区纤维化、门静脉纤维化、架桥 纤维化的程度和有无肝硬化将脂肪性肝纤维化 分为4期：n当肝硬化发生后，肝细胞脂肪变性和炎症则减轻，甚 至可完全消失。大体为小结节性肝硬化。肝腺泡3 区窦周纤 维化门脉周围 纤维化桥接纤维 化脂肪性肝 硬化S1期+S2期+S3期+S4期+临床表现n单纯性脂肪性肝病无症状。n脂肪性肝炎可出现黄疸、肝功能异常。n肝硬化出现相应症状。实验室检查实验室检查血清转氨酶和GGT水平正常或轻、 中度升
6、高（小于5倍正常值上限）， 通常以ALT升高为主。影像学检查检查nB超nCT平扫肝脏密度普遍降低，肝脾CT平扫密 度比值1可明确脂肪性肝病的诊断，根据 肝脾CT平扫密度比值可以判断脂肪性肝病 的程度。脂肪肝：肝脏密度明显低于脾脏病理学检查肝穿刺活组织检查仍是确诊NAFLD的 主要方法，是判断预后的最敏感和特 异的方法。诊 断对疑有NAFLD的患者，结合临床表现、 实验室检查、影像学检查，排出过量饮酒 、病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营 养、肝豆状核变性(Wilson病)、自身免疫 性肝病、糖原贮积病等可导致脂肪性肝病 的特定疾病，即可诊断。临床诊断标准n无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140
7、g，女性每周70g；n除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导 致脂肪性肝病的特定疾病；n除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大 等非特异性症状和体征；n可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂代谢紊乱、 高血压等代谢综合征相关组分；n血清转氨酶和GGT水平正常或轻、中度升高（小于5倍正常值上限）， 通常以ALT增高为主；n肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪性肝病的影像学诊断标准；n肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准； 符合第1-5项和第6或7项中任何一项即可诊断为NAFLD治 疗一、针对危险因素治疗n肥胖n2型糖尿病n高血脂基本措施：
8、控制体重、改善胰岛素抵抗、调脂。对于大多数脂肪肝，通过节制饮食、坚持中等量有氧运动，可达 到控制体重和血糖，降低血脂以及促进肝组织学改变逆转的目的。由于营养过剩性脂肪肝易合并动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而 这些疾病的防治比脂肪肝本身更重要，故要有整体治疗观念。二、药物治疗n脂肪肝的药物治疗目前尚处于经验积累 阶段。n主要用于伴有肝损伤的脂肪性肝炎。n旨在促进肝内脂肪和炎症的消退，防治 肝细胞坏死和纤维化。n至今未找到特效药。治 疗1、复合维生素、胆碱、蛋氨酸：传统去脂药，疗效不肯定，现仅用于营养不良 等特殊类型脂肪肝。 2、熊去氧胆酸(UDCA)、必需磷脂、维生素E、 水飞蓟素，有助于改善脂肪
9、症状，生化指标及 肝组织学修复。 3、改善胰岛素抵抗，可用双胍类，可促进外周 胰岛素与胰岛素受体结合，可提高胰岛素的敏 感性。治 疗4、调脂药，至今国外尚无降血脂药物防治 脂肪肝的有效报道，且降脂药易诱发肝损 伤，加剧肝内脂肪沉积。目前认为不伴有高脂血症的脂肪肝原则上 不用降脂药物，高血脂伴脂肪肝并存时可 根据其病因，综合治疗措施的反应及发生 冠心病的危险因素，综合考虑是否针对血 脂异常类型进行降血脂药物治疗。治 疗长期大量饮酒特别是烈性酒，对人体消 化、神经等系统都有严重的危害，尤其 是对肝脏有直接毒害作用，引起肝脏一 系列病变，通常为酒精性肝病。酒精性肝病病因 饮酒量与持续时间营养因素肝炎
10、病毒遗传因素饮酒量与持续时间酒精性肝病的损害程度与饮酒量、饮酒时间和方式有密切关系 。 每天饮酒比间断饮酒危害大，但一次大量饮酒比一日饮酒危害性更大，一般认为男性日平均饮酒折合乙醇量40克，女性 20克，连续5年或2周内有大于80克/天的大量饮酒史即可发病 。 乙醇计算公式：g=饮酒量（ml）x 酒精含量（%）x 0.8（乙 醇比重） 酒精摄入平均安全阈值因性别而异。 女性较男性更易产生酒精性肝损害，性别差异的根本原因在于 男性胃肠道乙醇脱氢酶活性高于女性，酒精在胃肠道的代谢女 性较男性低，因而女性血液中酒精浓度偏高，使得酒精性肝病 易于发生。营养因素酒精和营养不良的共同作用是引起酒精 性肝病
11、的主要原因，前者是肝损害的基 本原因，大量饮酒者的胰腺和小肠功能 减弱，引起食物消化吸收障碍，最终导 致营养缺乏而进一步加重酒精对肝细胞 的毒性作用肝炎病毒酒精性肝病增加了对HBV、HCV的易 感性，而慢性病毒性肝炎对酒精敏感， 容易合并酒精中毒和酒精性肝病，又使 酒精性肝病加重。酒精性肝病患者 HBV、HCV感染率明显高于普通人群遗传因素在酒精性肝病的病因中，遗传因素对酒精中 毒的易感性也是不能忽略的，尤其是妇女对 后代的影响更甚。酒精代谢率的个体差异与基因调控有关，酒 精性肝病的严重程度也可能受基因影响。对 孪生子的研究发现，单卵双生者的酒精中毒 和肝硬化的发生率高于双卵双生者。乙醇在肝脏
12、的代谢在人体，乙醇从单纯扩散方式从胃肠道吸收后，迅速在 体内分布，大部分乙醇（90%-95%）被氧化为CO2和水 后排出体外。 肝脏是乙醇氧化的主要场所（75%）。 乙醇首先在肝细胞浆中主要经乙醇脱氢酶（ADH）氧 化成乙醛，。 然后在肝脏线粒体内由乙醛脱氢酶（ALDH）氧化为乙 酸； 此外，少量乙醇由尿（低于1%）和通过肺1-3%排出体外 。肝脏是酒精代谢的原始部位。 肝内氧化乙醇的酶有三种，即乙醇脱氢酶、微粒体乙 醇氧化酶系（MEOS）和过氧化氢酶。前两种酶氧化 了大部分到达肝脏的酒精。ADH和CYPZE1把乙醇氧化成乙醛，肝细胞 线粒体内低Km值的ALDH2再把乙醛氧化成 乙酸。 当AL
13、DH2的活性降低，乙醛在肝和循环中 积聚，就会产生脸红、心动过速等症状，甚 至循环衰竭。酒精在胃的代谢胃肠道中也有ADH同功酶可氧化乙醇，其 亚单位与肝内ADH不同。女性胃ADH活性比男性低，嗜酒者胃ADH 浓度降低，阿司匹林、H2受体阻滞剂等药 物也能抑制胃ADH的活性。当胃ADH活性降低，酒精摄入可导致乙醇 浓度增高。发病机制 （一）酒精对肝脏的毒性作用NADH/NAD比率改变和脂肪积蓄 酒精在肝分解代谢途径之一是酒精在肝细胞浆内ADH（乙 醇脱氢酶）作用下，先转变为乙醛，然后在ALDH（乙醛 脱氢酶）的作用下代谢为乙酸。乙醛对肝脏毒性作用慢性酒精中毒时，乙醛毒性作用具有决 定意义，它比乙
14、醇本身对肝细胞和其它 脏器具有更大毒性，是造成慢性肝损伤 的主要因素。1、内毒素对肝细胞的损伤 Kupffer细胞是酒精性肝病炎症和产生纤维化的细胞 因子的主要来源。 内毒素可能是嗜酒体内激活Kupffer细胞的重要介质 。发病机制 （二）肝损伤的免疫炎症机制2、细胞因子的效果：由于细胞因子主要在肝清除，因此它们在循环中存在 并不一定提示与肝脏疾病发病有关，研究的重点在于 证实哪些因子确实产生于酒肝病人，并与酒精性肝损 伤程度的时间效应关系。 75%以上酒精性肝炎患者血浆中IL-1、IL-8和TNF（ 肿瘤坏死因子）升高，血浆IL-8（白介素）和TNF可 以通过直接或间接地促进细胞因子的粘附和
15、激活引起 肝损伤，TNF也诱导肝细胞产生中性粒细胞化学诱 导剂IL-8，后者是酒精性肝炎的重要介质。长期饮酒，乙醇也诱导肝产生IL-6（白介素）和TGF- （转化因子），Kupffer细胞是这些细胞因子的主要 来源，乙醇诱导IL-6升高2-4倍和TGF-的分泌，IL-6 和TGF-与酒精诱导的肝纤维化的程度呈正相关。 细胞因子TGF-、TFN-、IL-6能增加星状细胞的胶 原合成和促进肝纤维化。 嗜酒者可伴高球蛋白血症和自身抗体。 IgA在酒精性肝病时增高，沉积于肝细胞膜表面，触发 肿瘤坏死因子（TNF），进一步激活贮脂细胞（Ito细 胞），使纤维蛋白形成。病理变化肝细胞变性肝细胞坏死肝细胞纤维化肝硬化肝细胞变性1、脂肪变性 ALD的脂肪变性特点为肝细胞内出现大脂肪空泡， 空泡将肝细胞核挤向一边，脂肪变细胞呈散状、灶状 分布，在肝小叶中央区最明显。 2、肝细胞气球样变性： 肝细胞体积增大，胞浆松弛。 3、巨大线粒体和麦氏小体（肝细胞浆内呈鹿角形状或 不规则形状的包涵物） 4、小型肝细胞 5、酒精性透明小体（Mallory小体）肝细胞坏死肝细胞状灶坏死、消失，局部窦壁细胞 增生伴中性粒细胞浸润。
