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1、脂代谢的代谢与肥胖发生的研 究概况 报告人：叶瑱 （一）肥胖研究人员及动向 （二）肥胖相关知识 （三）肥胖与脂蛋白代谢的关系 （四）肥胖基因与瘦素 （五）代谢综合征与肥胖、脂肪因子的关系 （六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究 （七）肥胖的治疗（一）肥胖研究前沿动向国内对于肥胖及其并发症的研究人员（部分）纪立农教授 北京大学糖尿病中心主任 北京大学人民医院内分泌科主任目前主要从事内分泌的临床工作和糖尿病分子遗 传学及糖尿病强化治疗的研究。 祝之明教授 第三军医大学全军高血压代谢病中心主任 大坪医院高血压内分泌科主任、博士生导师 主要从事高血压、代谢综合症、肥胖和糖尿病 等心血管和代谢病的发病机
2、制及临床研究。 张辰宇教授 南京大学生命科学学院、模式动物研究所 及分子医学研究所教授 特聘教授、 博士生导师 南京大学生命科学学院院长 主要从事身体的能量代谢及细胞的能量代谢的分子作用机理及与之 相关的疾病，如肥胖，糖尿病的发病机理方面的研究。 邹大进教授 第二军医大学长海医院内分泌科主任、教授、主任 医师、博士生导师 上海市健康教育所肥胖病防治专家组副主任致力于难治性糖尿病等内分泌疾病的研究与诊治，在肥胖病的诊断与治 疗、糖尿病慢性并发症的防治等方面形成了自己的特色；特别是在肥胖 病领域的基础研究和临床诊治居国内领先地位 。徐国恒教授 北京大学医学部生理学系教授 研究细胞内脂滴及脂滴包被蛋
3、白的细胞生 物学，以及脂肪分解代谢、肥胖、糖尿病 胰岛素抵抗的分子调控机制。 管又飞教授 长江特聘教授 北京大学医学部生理与病生理学系教授、 科研主任 北京大学糖尿病中心共同主任 主要从事糖尿病、高血压、代谢综合症和糖尿病肾病发病机制特别 是代谢性核受体和前列腺素系统的研究 。李蓬教授 清华大学生物科学和技术系教授与分子和细胞生 物学中心主任 香港科技大学生物系研究室主任主要研究细胞程序死亡的机制、肥胖症以及糖尿病的分子机理。该 研究室采用生化和分子生物学方法分离与细胞死亡有关的因子，并 建立了小鼠模型，研究细胞程序死亡与生理代谢的关系，以及人体 肥胖症和糖尿病的分子机理。 顾东风教授 中国协
4、和医科大学教授、博士生导师 中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病研究 所循证医学部和群体遗传学研究室主任 美国杜兰大学医学中心兼职教授 目前主要从事心血管病病因学、流行病学和人群防治研究，以及高 血压和冠心病等疾病易感基因定位、基因和环境交互影响的致病作 用研究。 （一）肥胖研究前沿动向未来肥胖研究聚焦五大要点 第一，肥胖成因和肥胖所导致的代谢紊乱危害性的基础研究。包括增 重和肥胖的遗传学研究；肥胖患者发生并发疾病的遗传易感因素研究 ；遗传和环境因素相互作用在导致增重和肥胖发生中的机制研究；肥 胖导致并发疾病的机制研究；脂肪分布和脂肪分存的机制研究；脂肪 分存导致代谢综合征组分群集出现的机制
5、研究；不同的饮食配方对体 内能量代谢影响的机制研究；脂肪组织与体内其他器官、组织在调节 能量代谢中相互作用的机制研究；在不同的能量代谢平衡条件下机体 对代谢率调节的机制研究；肥胖通过影响炎症过程、神经免疫功能和 交感神经系统而导致心血管和呼吸系统疾病的机制研究。上述研究成 果可为肥胖易感个体的早期预警和个体化干预措施的制定，设计新的 流行病学研究和临床试验，为开发新的减肥、预防和治疗肥胖并发疾 病的药物提供新的思路。 （一）肥胖研究前沿动向第二，肥胖的自然病程研究。包括肥胖发生的“关键时期”的研究，即 通过对生命中所有的重要阶段，如胎儿期、新生儿期、儿童早期、青 春期、成人早期、女性的妊娠期和
6、绝经期进行研究，来确定与明显的 增重和脂肪组织增加相关的关键时期和生命事件以及与该时期相关的 生物标志物；肥胖自然病程的分子细胞分期研究，即对人的体重从正 常到超重最后到肥胖的演变过程中，体内与能量代谢相关的生物分子 和细胞功能的变化进行研究。上述研究可为寻找干预肥胖发生的最佳 时机和从动态的角度去阐述肥胖的发生机制提供科学依据。第三，饮食和运动研究。包括对与体重增加相关的人类的摄食行为和 心理因素的研究；对可行并可持续性地减轻和控制体重的饮食和运动 方法的研究；减重手段的长期安全性研究；影响减重手段干预效果的 生物、社会、家庭和心理因素研究；对能够准确、方便测量自由生活 个体热量摄入和能量消
7、耗方法的研究。上述研究将为最终确定通过安 全和长期有效的个体化的生活方式来干预肥胖提供科学依据。 （一）肥胖研究前沿动向第四，减重药物研究。对于一些需要治疗的肥胖患者来说，在通过生 活方式干预不能有效地控制体重时，应采用减重药物长期治疗。在这 方面需要研究减重药物长期使用的安全性和耐受性，进一步开发具有 长久疗效和安全性的新减重药物。 第五，肥胖的社会学研究。包括研究社会发展和生活环境的变化对人 类摄食和体力活动的影响；研究其他因素如教育程度、个人的社会经 济地位和精神状况与肥胖发生的关系；研究食品工业的发展（如快餐 业）和商业营销策略（如广告、自动售货机）对人群中肥胖流行趋势 的影响；研究政
8、府的相关法规（如对学校自动售货机内含糖饮料销售 的限制）的出台对相关群体肥胖流行趋势的影响。 （二）肥胖相关知识 1948年肥胖被国际疾病分类体系定义为一种疾 病 1997年世界卫生组织肥胖问题报告：肥胖是一 种严重公共卫生及医疗问题 现代观点：肥胖 = 糖尿病（糖胖病）= 冠心病 = “代谢综合症”，可以认为肥胖是一种慢性疾病。（二）肥胖相关知识 肥胖的定义：肥胖是指人体脂肪的过量储 存，表现为脂肪细胞增多和（或）脂肪细 胞体积增大，即全身脂肪组织块增大，与 其它组织失去正常比例的一种状态。常表 现为体重增加，超过了相应身高所确定的 标准体重。肥胖一般分为遗传性肥胖、继 发性肥胖和单纯性肥胖
9、。（二）肥胖相关知识遗传性肥胖：主要指遗传物质（染色体、 DNA)发生改变而导致的肥 胖，这种肥胖极为罕见，常有家族性肥胖倾向。 继发性肥胖：一般由内分泌代谢病的病因引起的称为继发性肥胖症。 比如由于下丘脑病、垂体前叶功能减退引起的肥胖。 单纯性肥胖：指无明显的内分泌和代谢性疾病的病因引起的肥胖，它 属于非病理性肥胖。单纯性肥胖症与年龄、遗传、生活习惯及脂肪组 织特征有关。平常我们所见到的许多肥胖者，大多数属于这种肥胖。 这类肥胖又可分为体质性肥胖和获得性肥胖两类。 体质性肥胖症：又称为脂肪细胞增生肥大型肥胖症或幼年起病型肥胖 症。患者自幼一方面由于遗传因素，另一方面由于长期营养过度，从 而引
10、起全身脂肪细胞增生肥大而造成肥胖，该类型对胰岛素不很敏感 ，减肥治疗效果不明显。 获得性肥胖症：又称为脂肪细胞单纯肥大型肥胖症或成年起病型肥胖 症。患者自成年后一方面由于遗传因素，另一方面由于营养过度，从 而引起躯干脂肪细胞肥大但无增生，该类型对胰岛素较为敏感，减肥 治疗效果较为明显。（二）肥胖相关知识体重指数（BMI） BMI=体重（Kg）/身高（m）2理想体重(Kg)身高（cm）-105；或等于身高（cm）减100后再乘以 0.9（男性）或0.85（女性）。实际体重超过理想体重的20者为肥 胖。体重过低 18.5 正常 18.524.9 超重 25 肥胖前期 2529.9I度肥胖（中度）
11、30.034.9 II度肥胖（重度） 3539.9 III度肥胖（极严重）40.01997年WHO公布（二）肥胖相关知识遗传 多基因（种族、性别）单基因节俭基因环境 生活方式饮食习惯心理、社会形态医源性（药物、疾病）肥胖发病机制OBESITYGenesMonogenic syndromesSusceptibility genes (many genes, each with small effect)Physical activityFood intake Environment/Lifestyle肥胖的后果心血管危险因素呼吸系统疾病心脏病胆石症激素分泌异常高尿酸血症和痛风糖尿病中风骨关节炎
12、癌肿（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系脂蛋白 脂质与蛋白质结合在一起形成的脂质-蛋白质复合物。脂蛋白中脂质 与蛋白质之间多数是通过脂质的非极性部分与蛋白质组分之间以疏水 性相互作用而结合在一起。脂蛋白是血脂在血液中存在、转运及代谢的形式，检查脂蛋白不仅可 以了解血脂的质与量，也能对其生物功能进行分析。血清脂蛋白经过超高速离心根据密度不同将脂蛋白分为乳糜微粒、极 低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。电泳法可以讲脂蛋白 分为乳糜微粒、前脂蛋白、-脂蛋白和-脂蛋白。 （三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系脂蛋白的结构图脂蛋白的电镜照片（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系脂蛋白的分类及功能 乳糜微粒（CM） 合成
13、部位：小肠粘膜细胞，经淋巴系统进入血液生理功能：将外源性甘油三酯转运至脂肪、心和肌肉等肝外组织而利 用，同时将食物中外源性胆固醇转运至肝脏。 极低密度脂蛋白（VLDL）合成部位：肝细胞生理功能：转运内源性甘油三酯到肝外组织储存和利用。 低密度脂蛋白（LDL） 合成部位：在血浆中由CM的残余和VLDL的代谢物转化而来生理功能：将肝脏合成的内源性胆固醇运到肝外组织，保证组织细胞 对胆固醇的需求。 高密度脂蛋白（HDL） 合成部位：肝、小肠生理功能：将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防止胆固 醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化。（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系肥胖按脂肪组织积聚部位不同，肥胖症可分
14、为二型： 中心型肥胖（又称苹果型、内脏型、躯干型、上半身肥胖型、男性型 等） 外周型肥胖（又称鸭梨型、下半身肥胖型、女性型等）。中心型肥胖者的脂肪组织堆积以腹部为主；外周型肥胖者的脂肪组织 堆积以外周，尤其是臀部、股部为主。（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系“apple shaped”“pear shaped”VSNot all fat is the same（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系中心型肥胖和脂蛋白代谢异常的相关性 肥胖者的血浆甘油三酯(TG)、胆固醇(Ch)、极低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-Ch)水平通常升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)则降低。1985年，Despres等将肥胖
15、组分为中心型和外周型两组。发现仅前组 的肥胖程度与HDL-Ch负相关，并且此负相关在男性更明显。因此男性 有更明显的中心型肥胖趋势。肥胖者中的脂蛋白代谢异常说明肥胖是影响脂蛋白代谢的先决条件 而中心型肥胖则是肥胖影响脂蛋白代谢的主要因素。（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系中心型肥胖导致脂蛋白代谢异常的机制 脂蛋白脂酶的作用：脂蛋白脂酶分为脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝甘油三 酯脂酶(H-TGL)。前者功能是水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL) 中TG，后者除水解VLDL-TG外，尚可水解HDL中的TG及磷脂。中心型肥 胖者通常体内LPL活性降低，H-TGL活性增高，使得脂肪分解减少，血 浆TG、V
16、LDL增高而HDL降低 。 腹部脂肪组织代谢特点及影响：腹腔内脂肪组织具有肾上腺素能占优 势和胰岛素抑制脂肪分解能力减弱的特点。故该部位脂肪分解形成自 由脂肪酸(FFA)的能力明显高于其他部位的脂肪组织。由于人脂肪细 胞可特异地结合HDL，且结合率与细胞体积成比例增加。中心型肥胖 以脂肪细胞肥大为特点，故中心型肥胖的腹部脂肪细胞与HDL有更高 结合率， HDL与脂肪细胞结合使酯化HDL-Ch摄入增加，此可能是血浆 HDL-Ch水平降低的原因之一。（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系性激素和糖皮质激素的作用：雄激素活性增加是腹部脂肪积聚的原因 之一，其机制为：(1)腹腔内的前脂肪细胞明显多于其他部位，这类
