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1、n简称药动学，主要研究药物的 体内过程及体内药物浓度随时 间变化的规律。第三章 药物代谢动力学pharmacokinetics (PK)2 Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response! (1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long 第一节 药物的体内过程吸收吸收 分布分布 位置改变位置改变 转运转运 排泄排泄 通过细胞膜通过细胞膜 生物转化生物转化 结构改变结构改变 转化转化药物要从给药部位到达作
2、用部位并引起药物效应，必药物要从给药部位到达作用部位并引起药物效应，必 须首先通过须首先通过细胞膜细胞膜。一、药物的转运方式一、药物的转运方式简单扩简单扩 散载载体转转运 l主动转动转 运 l易化扩扩散简单扩散滤 过载体转运 l主动转运 l易化扩散1、被动转运n指药物自生物膜浓度高的一侧自由 地、不经载体向浓度低的另一侧进 行的跨膜转运。包括简单扩散 (simple diffusion)和滤过(filtration) 。不需要载体；不需要载体； 不消耗能量（不消耗能量（ATPATP）；）； 无饱和现象；无饱和现象； 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象不同药物同时转运时无竞争性抑制现象 ； 当可
3、跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓 度相等时达到动态平衡。度相等时达到动态平衡。被动转运的特点（1 1） 滤过滤过 （ filtrationfiltration，膜孔扩散，膜孔扩散 aqueous diffusion aqueous diffusion ）是指直径小于膜孔的是指直径小于膜孔的水溶性药物水溶性药物借助于膜两借助于膜两 侧的流体静压或渗透压差，被水从高压一侧侧的流体静压或渗透压差，被水从高压一侧 带到低压一侧的过程。肠道、尿道等上皮细带到低压一侧的过程。肠道、尿道等上皮细 胞的膜孔仅胞的膜孔仅48A48A，分子量小于，分子量小于100150100150
4、的的 药物能通过此种膜孔。药物能通过此种膜孔。肾小球毛细血管内皮（2）、简单扩简单扩 散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 l 是药物最常见的一种跨膜转运形式。l 药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和 解离性等理化特性的影响。溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性，脂溶性强的药物 容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。n解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后 可生成离子型或非离子型。n非离子型分子可以自由跨膜转运，容易 吸收； 离子型分子带有正电荷或负电荷 不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形 成离子障(ion trapp
5、ing)现象。n 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱 性药物，它们在不同pH值的溶液中的解 离状态不同。解离性和离子障(ion trapping)现象14 弱酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A- 弱碱性药 (Alkaline drug): B + H+ BH+弱酸性药物在碱性中易解离弱碱性药物在酸性中易解离16 Ka = H+ A HA pKa = pH - log A HA A （离子型）HA （非离子型）10pH-pKa =弱酸性药 pH和pKa决定药物分子解离多少 弱碱性药 HAH+ + A-BH+B + H+Ka = B H+ BH+ pKa = pH - log
6、B BH+ BH+ （离子型）B （非离子型）10pKa-pH = A A/HA = 10 /HA = 10 PH pKa ；n n（1 1）当）当PH PH pKa = 0 pKa = 0 时，时， A A/HA /HA = 1/1 = 1/1 A A% =% =（1/1/（1+11+1）100% = 50%100% = 50%n n（2 2）当）当PH PH pKa = 1 pKa = 1 时，时， A A/HA = 10/1/HA = 10/1 A A% =% =（10/10/（10+110+1）100% = 90.9%100% = 90.9%n n（3 3）当）当PH PH pKa =
7、 2pKa = 2时，时， A A/HA = 100/1/HA = 100/1 A A% =% =（100/100/（100+1100+1）100% = 99%100% = 99%n n（4 4）当）当PH PH pKa = pKa = 1 1 时，时， A A/HA = 1/10/HA = 1/10 A A% =% =（1/1/（10+110+1）100% = 9%100% = 9%n n（5 5）当）当PH PH pKa = pKa = 2 2 时，时， A A/HA = 1/100/HA = 1/100 A A% =% =（1/1/（100+1100+1）100% =0.99%100%
8、=0.99%pH值、pKa对弱酸、弱碱性药物解离的影响低pH高pHpKa弱碱性药物 B/BH+弱酸性药物HA/ApH-pKa19 A + H+ HAHA H+ + A A HA 10pH-pKa =pH=7.4(血浆浆）pH=2.4（胃液）1110-2103某弱酸药pKa=4.4 A HA 10pH-pKa = 102.4-4.4 = 10-2= 107.4-4.4 = 10320 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性 2、主动转运 (Active transport)易化扩散 (Facilitated diffu
9、sion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose, Iron, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能3 3其他转运方式其他转运方式胞饮（pinocytosis）、胞吐（exocytosis）二、药物体内过程二、药物体内过程（一）（一） 吸收吸收（absorptionabsorption）药物从用药部位进 入血液循环的过程吸收速度：气雾吸入腹 腔注射舌下含化 肌肉 注射皮下注射口服给给 药药直肠给药肠给药 经经皮给药给药1 1消化道给药：消化道给药： 包括口服、直肠及口腔给药三种方式。包括口服、直肠及口腔给药三种方式。 （1 1）口服
10、）口服(oral)(oral)影响因素较多影响因素较多主要在小肠吸收主要在小肠吸收 吸收面积大吸收面积大(200m(200m2) )停留时间长 血流大血流大pHpH适中（适中（5-85-8）药物因素：剂型、药片崩解和溶解速度 吸收环境：胃肠排空速率、食物等25 25 代谢 代谢粪 体循环 肠壁 门静脉 首过消除首过消除（first pass elimination) :first pass elimination) : 首过代谢或第首过代谢或第 一关卡效应：口服药物在吸收过程中受到胃肠一关卡效应：口服药物在吸收过程中受到胃肠 道和肝脏酶的灭活代谢，使进入体循环的活性道和肝脏酶的灭活代谢，使进入
11、体循环的活性 药量减少。药量减少。（2 2）直肠、结肠）直肠、结肠（rectalrectal）：吸收面积不：吸收面积不 大，但血流量大，大，但血流量大， 有有505070%70%的药物的药物 不经门静脉入肝。不经门静脉入肝。（3 3）口腔）口腔（sublingualsublingual）：凡脂溶性高：凡脂溶性高 、作用强、用量小的、作用强、用量小的 药物可舌下给药，药物可舌下给药， 其吸收迅速，且直接进入体循环，其吸收迅速，且直接进入体循环，但用药量大者不适用。但用药量大者不适用。1 1消化道给药：消化道给药： 包括口服、直肠及口腔给药三种方式。包括口服、直肠及口腔给药三种方式。2 2消化道外
12、给药（消化道外给药（parenteralparenteral）(1)(1)静脉静脉（intravenousintravenous）给药给药 直接入血直接入血(2) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过28 (3) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺 泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )(4) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯
13、地平贴皮剂、硝酸甘油。2 2消化道外给药（消化道外给药（parenteralparenteral）（二）分布（二）分布（distributiondistribution）药物吸收后随血液循环到达各组织器官药物吸收后随血液循环到达各组织器官 的过程的过程分布影响因素分布影响因素脂溶度脂溶度 局部局部 pH pH 和药物离解度和药物离解度 毛细血管通透性毛细血管通透性 组织通透性组织通透性 器官和组织血流量器官和组织血流量 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合 特殊组织膜的屏障作用特殊组织膜的屏障作用药物由血液向器官组织的分布速度主要取药物由血液向器官组织的分布速度主要取 决于该组织器官的血流量和
14、膜通透性。肝、决于该组织器官的血流量和膜通透性。肝、 肾、脑、肺血流量大，如脑血流量速度肾、脑、肺血流量大，如脑血流量速度 70ml/min/70ml/min/克，而脂肪组织仅克，而脂肪组织仅1ml/min/1ml/min/克。克。 有些药物（如硫喷妥钠），首先分布到血流有些药物（如硫喷妥钠），首先分布到血流 量大的脑组织发挥作用，随后又因为其脂溶量大的脑组织发挥作用，随后又因为其脂溶 性高又向血流量少的脂肪组织转移，此现象性高又向血流量少的脂肪组织转移，此现象 为为药物的再分布药物的再分布。 组织器官血流量大分子、大分子、 水溶性、水溶性、 解离度大解离度大 的药物难的药物难 于通过。于通过。屏障屏障 （1 1）血脑屏障）血脑屏障（blood-brain barrierblood-brain barrier）由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成 屏障屏障（2 2）胎盘屏障）胎盘屏障（placental barri
