β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用

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1、受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用郭继鸿北京大学人民医院“自200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破”临床第一个 -受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖受体阻滞剂治疗心律失常的机制n 受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。受体阻滞剂治疗心律失常的机制n近年来， 受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大重视。CAST试验结果使

2、I 类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了 受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的 受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，致心律失常作用小的 受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。受体阻滞剂治疗心律失常的机制n自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度n心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏， 2受体占25%，主要存在于心室和心

3、房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节受体阻滞剂治疗心律失常的机制n1及2受体作用的比较1受体2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制 支气管扩张脂肪分解糖酵解受体阻滞剂治疗心律失常的机制器官主要受体生理学效应心肌 窦房结 房室结 心房 心室1 2 (75:25) 1 1 1 1心率加快 传导加快 收缩力增强,传导加快 收缩力增强,传导加快,自律性提高支气管平滑肌2支气管扩张 冠状动脉血管收缩 1血管扩张 脑血管血管收缩 腹腔内脏血管血管收缩血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应受体阻滞剂治疗心律失常的机制1、 受体阻滞剂抗心律失常

4、作用机制1）阻滞受体主要甚至唯一电生理：抑制兴奋性、传导性预防缺血：降低自律性、抑折返机制2）膜稳定作用局部麻醉奎尼丁样作用 ：抑制兴奋性延长不应期延迟传导 3）特殊药理作用1 选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）受体阻滞剂治疗心律失常的机制Gs腺苷酸环化酶+Pacemaker Channel (HCN4)OutInATPcAMP 激动剂NacAMP-受体2、受体激动后对离子通道的作用受体和起搏通道（Na+）受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体和Ca2+ 通道Gs腺苷酸环化酶+L-型 Ca2+ 通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA+ -受体激动剂受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体和K

5、通道Gs腺苷酸环化酶+IKS 通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA + -受体激动剂K+受体阻滞剂治疗心律失常的机制(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激动剂 儿茶酚胺蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成 ，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流Na+内流Ca+内流交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位 (mV)0 -50200 msec钙电流增加钾通道 更快激活钠通道 内流增多1) 促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2

6、相缩短2) 促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率3) 促进细胞内钾离子外流，4) 增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流) AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激动剂 儿茶酚胺蛋白激酶A(-) (-)AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流K+外流Ca+内流 受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似IV类药类似I类药类似III类药受体阻滞剂治疗心律失常的机制n受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿茶酚胺起作用窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长 房室结前向传导减慢有效不应期延长 心房组织不同

7、药物作用不同心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响3、 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制n阻断受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小受体阻滞剂治疗心律失常的机制对窦房结的作用n抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。n不仅影响自律性而且影响变时性n对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显受体阻滞剂治疗心律失常的机制交感神经激活与窦房结动

8、作电位受体阻滞剂治疗心律失常的机制静息状态刺激交感神经 交感激活对心电图的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制对窦房结的作用1)自动化除极的去极化速率()2)自动化除极的最大舒张期电位(负)3)自动化除极的阈电位(负) n对窦速、窦房折返性心动过速治疗作用好受体阻滞剂治疗心律失常的机制对房室结的作用n明显延长房室结不应期，减慢传导n在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好受体阻滞剂治疗心律失常的机制Lipid soluble betablockerVagus nervesSympathetic nerves4

9、、受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经交感神经心率减慢电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制n受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用n自律性（降低自律性）n折返性（减慢传导）n触发性（减低钙负荷）受体阻滞剂治疗心律失常的机制小 结n受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了 受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药受体阻滞剂治疗心律失常总述受体阻滞剂治疗心律失常总述1、国内常用-受体阻滞剂及效能比值-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值口服药物 阻滞剂效能比

10、值静脉药物 阻滞剂效能比值美托洛尔1美托洛尔1阿替洛尔1艾司洛尔0.02比索洛尔1卡维地洛10普萘洛尔12、受体阻滞剂的药效学影响因素n-受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用n影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有1)心脏选择性2)内源性拟交感作用3)膜稳定性4)亲脂性受体阻滞剂治疗心律失常总述1）心脏的选择性心脏选择性受体阻滞剂主要作用于心脏的1受体，特点如下：I.作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用II.更安全： 对2受体的作用甚少，保护了2受体的扩血管 作 用，较少引起因阻滞2受体的副作用：如诱发支气管 哮喘、低血糖、雷诺氏反应III.耐受性强：对代谢的

11、紊乱作用较小，可长期服用。剂 量大时也会对2受体发生作用，因为同一器官可同时存在 1 、2受体，只是比例不同。选择性只是相对而言。受体阻滞剂治疗心律失常总述1） 心脏的选择性根据药物对1受体阻滞的程度分为n选择性: 高选择性和低选择性n非选择性1.8:11:35氨酰心胺1:35倍他乐克比索洛尔ICI 118.551普萘洛尔增加1选择性无选择性增加2选择性1:71:7卡维地洛1:351:351:75高选择性低选择性非选择性受体阻滞剂治疗心律失常总述国内常用受体阻滞剂的心脏选择性 口服药物 阻滞剂效能比值心脏选择性静脉药物 阻滞剂效能比值心脏选择性美托洛尔135 : 1美托洛尔135 : 1阿替洛

12、尔135 : 1艾司洛尔0.02比索洛尔175 : 1卡维地洛10 7:1普萘洛尔1 1:1 .8受体阻滞剂治疗心律失常总述2）内在的拟交感活性（ISA）指某些受体阻滞剂不仅具有与受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现ISA作用，显示“激动作用” ，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减慢或减慢幅度小受体接受刺激受体被阻断(部分激动）内在拟交感作用儿茶酚胺-受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心律失常总述运动时儿茶酚胺增多，其ISA作用已不能显示，而阻滞剂作用显示，故运动时表现出明显的心率减慢、心肌收缩力减弱。优点

13、：停药时无撤药综合征缺点：临床疗效被ISA作用抵消受体阻滞剂治疗心律失常总述-阻滞剂组安慰剂组P值无ISA活性药物469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）50%2)起效时间：0.51小时3)达峰时间：12小时4)半衰期： 36小时n服用方法：50100mg，Bid，缓释剂200mg，Qdn作用：与氨酰心安相同国内常用的受体阻滞剂使用方法比索洛尔（Bioprolol）高选择性1受体阻滞剂，即康可、博苏n药代动力学1)生物利用度：2)达峰时间：23小时3)半衰期： 1012小时n服用方法：2.510mg，Qd国内常用的受体阻滞剂使用方法口服受体阻滞剂的选择1)美托洛尔2)阿替洛尔

14、3)比索洛尔国内常用的受体阻滞剂使用方法受体阻滞剂在各种心律失常中的应用受体阻滞剂在心律失常中的应用一、窦性心动过速目的：降低伴有症状性窦速的心率级别：I类 C级伴有以下情况时，在治疗基础病的同时需治疗1）高血压 4）心衰2）心肌梗死 5）嗜铬细胞瘤3）甲亢 6）不良性窦速二、室上性心律失常1、手术后及交感张力增强伴发的房早，转复局灶性房速并预防复发，但对肺心病伴发混乱性房速无效，禁忌2、室上性心动过速常静脉给药，作用：1)转复：对房室结依赖性的PSVT效果好2)减慢心率3)有助于刺激迷走神经，有效终止室上速4)口服给药预防复发，对激动、运动引发者长期有效3、交界区心动过速对局灶性、非阵发性心

15、动过速有效受体阻滞剂在心律失常中的应用三、预激综合征1、伴发的PSVT 90% 顺向性 有效10% 逆向性2、伴发的心房颤动因阻滞剂与洋地黄、钙拮抗剂 、对AP无阻滞作用，少数有加速作用，还可引起低血压及心脏停搏。目前对预激综合征伴发的心律紊乱不主张应用阻滞剂受体阻滞剂在心律失常中的应用四、快速性房性心律失常1、房性心动过速转复57%，降低心率18%，无效25%2、心房扑动 I C转复23%，降低心室率49%，无效28%3、心房颤动转复13%，降低心室率82%，无效5%1）预防房颤：维持窦律，有效。尤其伴有心肌梗死、高 血压， 非心脏外科术后2）控制心室率优于地高辛，两者合用作用更佳3）减少房颤的持续时间，伴发的症状，预防短期复发受体阻滞剂在心律失常中的应用五、室性心律失常与交感相关、应急诱发、急性心肌梗死、围手术期、心衰、猝死伴发的各种室性心律失常，治疗效果理想1)室早：减少数量80%2)室速：有效减少发作3)室颤：转复无效预防有效：对各种情况下（急慢性缺血 、 心衰、心肌病）的室颤预防有效受