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1、透析病人的贫血v北京大学第三医院 肾内科 付纲v在终末期肾病（ESRD）时，患者血红蛋白 水平与死亡风险之间有显著的相关性。v血红蛋白水平的增加导致生活质量，锻炼能 力，认知功能，性功能，免疫反应，营养， 睡眠模式等方面均有明显改善。v心脏状况也可以改善：左心室肥厚及扩张减 轻，心输出量减少，心绞痛发作减少。贫血的原因v主要是因为EPO的相对缺乏。v血浆EPO水平通常在正常范围内（6- 30mu/ml），但是并未能增加到在其他严重 贫血时所达到水平 （100mu/ml）。这是 因为减少的肾组织不能对贫血时的缺氧刺激 物产生应答。v贫血通常发生在GFR35ml/min时，且随 着GFR下降而加重
2、。其他的原因v红细胞寿命缩短v尿毒症及红细胞生成抑制因子的存在（尤其在感染及炎症 条件下）v铁缺乏v铁负荷过重v叶酸或维生素B12缺乏v甲状腺功能低下v甲状旁腺功能亢进性纤维性骨炎v活动性失血（血透、胃肠道出血）v溶血v男性：Hb 120g/lv女性：Hb 110g/l症状及体征v最常见是乏力和呼吸困难v头晕，睡眠障碍，畏寒及头痛等v严重贫血时心输出量增加明显，可出现心悸 ，体力下降以及左心室肥厚。v皮肤粘膜苍白肾性贫血治疗的益处（一）v对预后的影响透析患者的病死率是普通人群的3.5倍，最常见的 死因是心血管疾病，贫血与高血压是独立的危险 因素。美国1993年研究：21899例HD患者Hb2m
3、g/dl？Hb33%增加2.9倍v透析病人当贫血部分纠正后，LVH部分缓解（Hgb6.30.811.41.5g/dl)设定EPO治疗目标的研究依据v透析病人Hct/Hgb上升至30-36%及10-12g/dl以上，生活质量改善v完全纠正贫血可能增高脑血管发生率正常Hb/HCT试验v1233患者，均有缺血性心脏病或充血性心 衰 618人治疗 HCT 42 615人对照 HCT 30 3年 终点死亡或第一次非致死性心梗正常Hb/HCT试验结果v29个月提前结束v治疗组死亡183人，19人非致死性心梗v对照组死亡150人，14人非致死性心梗哪些患者需要高HB/HCT v透析前患者已存在LVHv年轻人
4、v体力活动量大v无缺血性心脏病的证据使用EPO使HB/HCT正常的坏处v血透通路失败率增加v原已存在心脏病者病死率增加v铁负荷增加vEPO剂量增加51%至3倍v医药费用增加红细胞生成素的应用（三）v使用rHuEPO治疗过程中的剂量调整 如经治疗4周，血红细胞压积（Hct）的上升幅度小于 0.02，或血红蛋白（Hb）增加少于10g/L，则需增加 EPO剂量50% 如果2周内Hct上升幅度超过0.04，或Hb上升超过 15g/L,EPO应减量25%。 EPO用至终点范围后，就需开始减量，减量方法同上 。4周调整一次剂量，在维持终点范围的前提下，直至 减到能用最小剂量的EPO为止，维持剂量个体化 红
5、细胞生成素的应用（三）v如何从静脉用EPO转变为皮下注射v对于Hgb/Hct未达标的血透患者，从静脉推 注转变为皮下注射时，保持原每周总量不变 ，分2-3次使用v对于Hgb/Hct达标的血透患者，使用原每周 总量的三分之二红细胞生成素的应用（三）v如何从皮下用EPO转变为静脉注射v不能耐受皮下注射EPO治疗者v静脉注射EPO的用量应比皮下注射的用量多50% ，或给予120-180u/Kg/W，分3次给药红细胞生成素的应用（四）vEPO反应不足v原因：最常见的原因是铁缺乏。其他原因有 ：vl 感染/炎症vl 慢性失血vl 继发性甲状旁腺功能亢进致纤维性骨 炎vl 铝中毒vl 叶酸或维生素B12缺
6、乏vl 多发性骨髓瘤vl 营养不良vl 溶血v ACEI 红细胞生成素的应用（五）v与rHuEPO治疗相关的可能的副作用 vEPO的可能副作用有：高血压、血栓形成、偶会 发生癫痫。严格控制Hct或Hb上升速度和终点水平 ，可减少甚至避免EPO的副作用。vl 高血压vl 癫痫有癫痫样发作vl 高凝vl 对KT/V的影响v 高钾血症 EPO升高血压的可能机制v全血粘滞度v总外周血管阻力v血管内皮细胞释放内皮素vNO产物相对衰竭v血管平滑肌细胞的胞浆Ca2+v血小板游离Ca2+v直接缩血管作用红细胞生成素的应用（六）v关于抗EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血 v1993年Bergrem H报告了首例
7、应用rHuEPO治疗过 程中出现EPO抗体。1998年以来陆续有应用 rHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血的报道，国 内也发现类似的病例。表现为严重的进行性贫血， 伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血 小板数正常。骨髓幼红细胞系列显著减少，甚至缺 如，而粒细胞和巨核细胞系正常。EPO抗体可抑制 正常骨髓红细胞集落的形成。因此在应用rHuEPO 治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗EPO抗 体导致的纯红细胞再生障碍性贫血，可行骨穿及用 ELISA方法测定血清抗体明确诊断。体内抗体产生机制（促红素）在本文所描述的病例中，抗促红素抗体的产生最可行的解释 是由epoetin治疗引起的。 N
8、 Engl J Med 2002; 346:469-475BYBBYYYYYYYYYYYYYEPO抗EPO抗体YYYYYYYYYYYYY骨髓红系干细胞促红素抗体产生及红系损伤可能机制产生的促红素中和抗体可以使红系干细胞受损，抑制 红细胞发生。促红素抗体的产生的原因w促红素产品的配方w产品生产质量的控制w产品要求的储存条件是否被遵守w注射途径其它影响免疫性的因素v用药途径s.c. i.m. i.v. local药品是否有免疫原性 如果药品有免疫原性，用药途径有 些可以增加它的免疫原性v病人的遗传背景MHC?血友病v其它未知因素铁剂治疗v机体铁状况的评价v绝对铁缺乏与相对铁缺乏v补铁治疗铁储备的评
9、估v功能性铁缺乏和绝对铁缺乏是贫血的重要原 因v对ESRD的病人来说，具有“正常”水平的铁 储备是不够的，患者需要高的铁储备以最大 限度的利用外源性EPO，从而维持令人满 意的 HCT水平。铁缺乏的依据v低的血清铁以及正常或者升高的铁结合力v低的转铁蛋白饱和度（16%-20%）：标志着能够结 合并进入Hb的可利用铁的量。饱和度%=血清铁 /TIBC*100，应维持在20%。v血清铁蛋白100ng/ml:急性期蛋白，对于应用 EPO的患者来说，血清铁蛋白150ng/ml时不充 分的，150-400ng/ml可能不够（除非Hb处于很好 的维持阶段）；400-1000ng/ml说明铁储备 充分 ；1
10、000ng/ml提示铁超负荷。vEPO治疗的患者中，超过50%的患者存在铁缺乏。两个概念v绝对铁缺乏：SF200mg元素铁，分2-3次服用儿童：2-3mg/kg/d 制剂硫酸亚铁（含20%元素铁）葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁）琥柏酸亚铁（含33%元素铁）口服补铁注意事项v在空腹或无其他药物时吸收最好v胃酸缺乏或应用H2阻断剂减少铁的吸 收v对于口服铁剂不能达到足够的铁储存指 标，或不能耐受其引起的胃肠道副作用 ，或存在严重铁缺乏的患者，应胃肠道 外途径补铁K/DOQIv血液透析病人试用口服补铁治疗是可以的， 但是很难保持SF100ng/ml，TSAT 20% 和Hb在11-12g/dl，Hct
11、33-36%。多数血透 患者需给予静脉补铁v常规使用小剂量静脉补铁比口服补铁能更好 预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于 血液透析的患者静脉注射铁剂v右旋糖苷铁v葡萄糖酸铁v蔗糖铁 静脉铁剂的预计补充量总剂量为 体重X(Hb目标值-Hb实际值)X0.24+铁储存量Hb目标值为150g/L，储存铁量为500mg，体 重小于35kg者，储存铁量按15mg/kg计算。 0.24=0.0034X0.07X1000(Hb中铁含量为 0.34%),血容量约占体重的7%静脉右旋糖苷铁v试验剂量：25mg的右旋糖苷铁 +50ml生理 盐水，透析结束时静点（5分钟）v治疗剂量： 100mg或150mg的右旋糖
12、苷铁 +100ml生理盐水静点， 200mg或250mg的 右旋糖苷铁 +200ml生理盐水静点，透析结 束时（30分钟）剂量调整v右旋糖苷铁，每次血液透析时静脉滴注100 mg ，共10次v一疗程结束停药两周后复查HCT，Hgb，TSAT 及血清铁蛋白。如TSAT仍0.20和或血清铁蛋 白仍 100ng/ml ，再给一个疗程的静脉铁剂v一旦TSAT0.20，血清铁蛋白 100ng/ml ， 再静脉补铁50100 mg，每周1次共10周。 剂量调整v如果病人的TSAT0.50，血清铁蛋白800ng/ml ，则大多数病人可以达标。达到此目标后，停用 静脉补铁可长达3个月之久，然后再测TSAT及血
13、 清铁蛋白，如果分别0.50和800ng/ml ，可以 用1/21/3的剂量继续静脉补铁。如果HCT， TSAT和血清铁蛋白都已达标，也可以每周静脉补 铁25100 mg的维持剂量。补充足够铁剂后， rHuEPO的剂量还可以减少。 v非透析的肾性贫血患者及腹膜透析患者使用 口腹铁剂不能保持足够的铁储存，可以在使 用25mg试验剂量后行单剂量静脉给药（ 500-1000mg ），并在需要时重复使用蔗糖铁（Ferrlecit）使用100-200mg耐受性良好 200mg稀释于100ml 0.9%生理盐水中,透析 后2小时,30分钟内滴完 每次使用先用剂量的10%(20mg铁,11ml稀 释液)在1
14、5分钟内滴完,无过敏反应,余 下剂量30分钟内滴完葡萄糖醛酸铁（Venofer）v5ml中含有62.5mg元素铁v62.5mg稀释于50ml盐水中,5-10分钟内滴入 v125mg稀释于100ml盐水中,5-10分钟内滴入 铁状况的检测v开始EPO治疗和为达到Hb/Hct目标而增 加EPO剂量时l未接受静脉铁剂治疗的患者应每月检测血清 铁蛋白及转铁蛋白饱和度l接受静脉铁剂治疗的患者至少每三个月检测 一次，直到达到Hb/Hct目标v达到Hb/Hct目标的患者，至少每三个月 检测一次v慢性肾脏病未接受EPO治疗的患者，应每 3-6个月检测一次静脉铁剂治疗时铁参数检测标本的采 集时间v如果一次静脉铁
15、剂的剂量100mg，血清铁 参数的测定应该在停用铁剂2周后v如果一次静脉铁剂的剂量200-500mg，血 清铁参数的测定应该在停用铁剂至少7天后v如果每周剂量100-125mg，不需要停用铁 剂副作用 v过敏样反应（气短，喘鸣和低血压）发生率 约为0.65%，多在用葡萄糖酸铁静脉滴注数 分钟内发生。用肾上腺素，苯海拉明和（或 ）肾上腺皮质激素可即刻生效。迟发反应有 关节痛和肌肉痛，呈剂量依赖性，剂量 100mg时很少发生。高铁蛋白和低转铁蛋白饱和度v患者的血清铁蛋白水平很高（通常 1000ng/ml）,但是转铁蛋白饱和度低，如进 一步补铁会引起铁负荷过重。这些患者可静 脉用维生素C（300mg,每周三次）来增加 Hb及减少EPO的需要量。然而，他们也可 能存在铁缺乏，进一步补铁可产生应答。 CRP是一重要指标，其水平升高提示高铁 蛋白是一种炎症反应。其他治疗v1. 雄性激素治疗v关于雄性激素能否提高红细胞生成素反应的 研究尚无结论性意见，加上考虑到它的副作 用，限制了它的应用。 其他治疗v2. 输血v指征：贫血程度重并已有因贫血而导致的明显症 状和体征，如患者因急性失血而导致的血液动力 学不稳定。存在慢性失血的促红细胞生成素抵抗 的患者。有贫血性心力衰竭、心绞痛发作或消化 道及脑出血者给予输血，最好选用新鲜血液制备 的浓缩红细胞。每次输血量不宜过多，过量输血 可抑制促红细胞
