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1、抗菌药物的不良反应及不合 理应用现状药剂科 于龙胜 主任一、 概述与定义l 抗菌药物的不合理使用现状l 抗菌药物的常见不良反应l 合理使用抗菌药物一、概述与定义 抗菌药物：抗菌药物系指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用 ，可全身应用的各种抗生素类、磺胺类、氟喹诺酮类 、抗结核类、硝基呋喃类以及其他抗感染的化学合成 药物。 抗生素药物：抗生素药物系指在高稀释度下对一些病原微生物如细 菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等具有 杀灭或抑制作用的微生物产物（次级代谢物）。用化 学合成的“仿制品”，具有抗肿瘤作用的微生物产物、 抗生素母核加入不同侧链（半合成抗生素）等均称为 抗生素药物。一、概述与
2、定义抗生素和合成的抗菌药物的发明和应用 是20世纪医药领域最伟大的成就之一。 人类应用抗生素和合成的抗菌药物有效 地治愈了各类严重的细菌感染性疾病， 卓有成效地降低了各种严格细菌感染性 传染病的死亡率。在制药工业发达的今 天，人类在抗菌药物的开发应用所获巨 大成就面前，已有明显藐视感染性疾病 的危险，对抗生素及合成抗菌素药物的 应用也变得为所欲为了。一、概述与定义回顾历史，人类曾经历与结核病的长期艰苦斗 争。凭籍链霉素，异烟肼和利福平、对氨基水 扬酸等有效抗结核药的突出疗效，人类一度有 效控制了结核病的发展，并曾预期20世纪末可 在发达国家消灭结核病。但在上世纪80年代末 ，我们看到了一个严酷
3、的事实，许多结核病患 者，用现有的抗菌药物治疗，病情得不到控制 ，不少患者感染的结核菌出现了多重耐药性， 全球结核病疫情迅速回升，以致WHO不得不 在1993年世界卫生大会上宣布结核病全球紧急 状态，并呼吁迅速行动与结核病危机进行斗争 。一、概述与定义事实证明，临床所用有效的抗菌药物都 有可能出现耐药菌株，而且不少致病菌 还会对多种抗菌药物出现耐药性，即“多 重耐药性”。致病菌耐药性的发生和蔓延 已构成对人类健康的严重威胁。为此， WHO发出警告：“新生的能抵抗所有药 物的超级细菌，将把人类带回感染性疾 病肆意横行的年代”。一、概述与定义美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病 的一项调查
4、表明，当前抗生素使用的频繁度极 高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方 ，其中有一半的抗生素是用于处理中耳炎等细 菌感染的疾病的正常使用，而有12%是用在感 冒等并不需要使用抗生素的感染治疗。 法国每年大约有900万一1000万人次患咽炎， 其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际 上只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均 为病毒感染，此外，医生常对鼻炎、支气管炎 等多为病毒感染的疾病错用抗生素药物治疗。一、概述与定义我国是世界据WHO调查显示上滥用抗生素最为严重的 国家之一。在发达国家，住院患者抗菌药物使用约 30%，而我国住院患者中使用抗菌药物的约占80%一 90%，其中使用广谱抗
5、生素或联合使用两种以上抗生 素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用了抗生 素，大大超过了已经很不正常的国际水平。卫生部组织有关专家对全国14家综合性医院的专项调 查显示，在最常用的15种药物中，。就有10种是抗生 素，住院患者50%左右的费用是用在抗生素，在相当 一部分医生处方上，患者的疾病不论是细菌性感染还 是病毒性感染或是发热，都一律使用抗生素，使耐药 性群体大为增加。而且使用抗生素也越来越高级，形 成一个恶性循环。一、概述与定义抗生素的滥用已造成我国的细菌耐药性问题尤 为突出：我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性 已居世界首位。除了耐青霉素的肺炎链球菌， 耐甲氧西林的金葡萄，肠
6、球菌真菌等多种耐药 菌外，喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年，其 耐药率已达60%一70%。据调查，上海人群感 染的金葡萄中，80%已经产生了对青霉素G的耐 药性。并且，头孢三嗪等第三代的头孢类抗生 素的应用已日趋普遍，其品种选用明显超前。一、概述与定义据有关资料显示，20世纪因抗生素及合成抗菌 药物的滥用而引发了许多严重的药物不良反应 ，如氨基糖苷类抗生素造成儿童听神经受损， 成为引发后天性耳聋的主要原因；儿童使用四 环素，造成牙釉质发育障碍，骨生长受抑；严 重疾病应用广谱抗生素及抗菌药物的治疗过程 中，可能导致人体菌群失调，甚至引发二重感 染，一些耐药菌群在体内的迅速繁殖，成为导 致许多重病
7、患者死亡的直接原因。二、抗菌药物常见不良反应（一）、不良反应发生的原因：抗菌药物不良反应的发生与血药浓度过高有密 切关系，主要原因有四个方面： 1、超剂量或增加给药次数，均可导致血药浓 度增高，药物蓄积而产生不良反应。 2、联合用药：同类药物联合应用，除抗菌作 用相加外，毒性也是相加的。如氨基糖苷类同 类药物联合应用，常导致耳、肾和神经肌肉阻 滞等毒性增加。氨基糖苷类和头孢菌素类联合 应用可导致肾毒性增强。二、抗菌药物常见不良反应3、不合理的给药方法常可导致不良反应 的产生。如氨基糖苷类药物若进入血流 过快，可产生严重的副作用，由于神经 肌肉阻滞而导致呼吸抑制。因此，这类 药物不可直接静推或滴
8、速过快，以免产 生不良后果。4、许多抗菌药物可致过敏反应，甚至发 生严重的剥脱性皮炎，过敏性休克等。 因此，在给药前，应了解既往药物过敏 史。必要时可以进行皮肤敏感试验。二、抗菌药物常见不良反应。（二）、变态反应 几乎所有的抗菌药物都能引起变态反应，其临床表 现包括皮疹、过敏性休克、血清病样反应、药物热、 血管神经性水肿、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症 ，再生障碍性贫血、剥脱性皮炎等反应。二、抗菌药物常见不良反应（二）、变态反应 1、过敏性休克：临床上以青霉素引起过敏性休克最为常见，其发 生率为4/10万一15/10万，死亡率约为5%一10%。链霉素、磺胺类、 四环素、大环内酯类、氯霉素、林可
9、霉素、利福平等偶尔可见过敏 性休克。变态反应可发生在任何给药途径甚至在皮试时也可发生。 有变态反应家族或病史者容易发生过敏性休克，多数患者可于注射 后5一30分钟内发生，迟化反应可在几小时几天后发生。主要临床 表现为呼吸道阻塞，循环衰竭、中枢神经系统症状及皮肤过敏反应 等。重症患者可在短时间内死亡，故临床发现应必须分秒必争就地 抢救。方法：立即皮下注射0.5%肾上腺素0.5一1.0ml。必要时可重 复应用，及时给氧，还可选用血管活性药物如间羟胺、多巴胺、甲 氧明等扩容剂、肾上腺皮质激素类药物等急救措施。二、抗菌药物常见不良反应（二）、变态反应2、 药物热:多数药物热发生在用药后7一12天，亦有
10、在用药3一7 天，热型为驰或稽留热，并同时伴有皮疹。常见易发生药物热的 药品有一内酯胺类(含生物制药、化学成分)，氨基糖苷类、两性 霉素B、克林霉素等药。 药物热的诊断依据为： （1）、用药后感染得到控制，但体温反而上升，应用退热药物无 明显作用。 （2）、体温虽高，但查体一般情况良好。 （3）、常伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多。 （4）、停用抗菌药物后体温可于1一2日内迅速下降。二、抗菌药物常见不良反应（二）、变态反应3、 皮疹：几乎所有抗菌药物都可引起皮疹，但以青霉素、 链霉素、磺胺类、氨苄西林、头孢类、喹诺酮类引起者多见。 皮疹可为荨麻疹、斑丘疹、猩红热样或湿疹样皮疹，严重可表 现为出血性紫
11、癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等。 初次用药者可在用药后710天出现，再次接触者则可于用药后 数小时至12天内发生。停药后多于13天内消退，若静脉快速 滴注万古霉素可引起大量组胺释放，产生“红人综合征”。四环 素、部分喹诺酮类药如司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等可 引起光过敏性皮炎。4、 其他：血清病样反应及血管神经性水肿多见于应用青霉 素类药物后，。一般并不严重，但血管神经性水肿如发生在脑 部或呼吸道，则可能危及生命，必须及早诊断和救治。二、抗菌药物常见不良反应（三）、肾毒性 肾脏是多数抗菌药物的主要排泄器官。多数药物要 通过肾小球虑过或经肾小管分泌，有些药物在肾小管 再吸收或在肾小
12、管中浓缩，容易损伤肾脏或因在肾脏 蓄积而产生肾毒性。临床常见的磺胺类、氨基糖苷类 、多粘菌素类、糖肽类（万古、去甲万古、多粘菌素 ）、头孢类、利尿剂，近年发现的部分中药成份如马 兜铃酸等，均能引起肾功能损害，临检发现引起蛋白 质、管型尿、血尿、尿量改变，尿液PH值改变。并可 引起肾功能减退，氮质血病，尿钾排出增多等。肾功能损害程度与剂量及疗程密切相关。肾损害一般 于用药后3一6天发生。中药一般在3个月后发生，大多 具有可逆性，停药后或短期治疗可渐恢复。但少数病 人可出现急性肾功能衰竭或尿毒症。二、抗菌药物常见不良反应 （四）、神经精神系统不良反应1、 中枢神经系统毒性反应青霉素在全身用药剂量过
13、大或静注速度过快时，可对大脑 皮质产生直接的刺激作用，引起口周围，面部及四肢皮肤 麻木。严重者引起肌痉挛，惊厥，昏迷等症状，临床称为 “青霉素脑病”，多见于婴儿、老人及肾功能不全等病人。 一般在用药24一72小时内出现。若脑脊液中青霉素浓度超 过8u/ml时，即可因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫痫。异 烟肼、环丝氨酸等剂量过大，疗程过长时，亦可造成脑内 谷氨酸脱羟酶活性下降，引起维生素B6缺乏和脑内一氨 基丁酸水平降低而诱发癫痫。氨基糖苷类、糖肽类等药物 如注射速度过快或疗程过长，可引起头痛，颈项强直，呕 吐，背及下肢疼痛，严重者可引起高热、惊厥、昏迷、呼 吸和循环衰竭、甚至死亡。二、抗菌药物常见
14、不良反应（四）、神经精神系统不良反应1、 2、耳毒性：耳毒性是氨基糖苷类药物的重要毒性反应之一。造 成第八对脑神经损害（影响内耳柯蒂氏器或前庭功能或两者兼之） 。临床表现为耳鸣、耳饱满感、听力减退、耳聋或眩晕、平衡失调 等症状。在应用过程中，剂量过大，疗程过长或者联合应用了其他 耳毒性药物或者处于某些生理病理情况（老年人、婴幼儿、失水、 缺氧、肾功能减退者）时，其耳毒性更易发生。98年卫生部调查提 示：我国1700万聋人中，因药物致聋约占85.3%。此数字远远高于 发达国家，因此，应引起足够重视。、二、抗菌药物常见不良反应（四）、神经精神系统不良反应1、 3、 神经肌肉接头组滞作用：临床常用的
15、氨基糖苷类、糖肽类、 林 可霉素及四环素类偶可引起神经肌肉接头阻滞作用，大剂量快 速静注或胸、腹腔内局部应用可引起四肢软弱、呼吸抑制、严重者 可危及生命。 2 4、 其他：长期应用氯霉素，乙胺丁醇可引起视神经炎的可能， 氨基糖苷类、糖肽类、呋喃类、磺胺类及异烟肼可引起周围神经炎 ，氯霉素、环丝氨酸、异烟肼可引起精神症状。偶见间质性肾炎， 注射局部可有疼痛，硬结等。二、抗菌药物常见不良反应（五）、血液系统不良反应 氯霉素对血液系统的毒性最为常见 ，临床表现为贫血、白细胞减少，再生 障碍性贫血。一内酰胺类、磺胺类、氯 霉素类、四环素类、氨基糖苷类、两性 酶素B，抗肿瘤类奎诺酮类等药物，可引 起粒细
16、胞缺乏或血小板减少。头孢菌素 类及青霉素、羧苄西林等可引起出血， 大多与用量过大有关。二、抗菌药物常见不良反应 （六）、消化系统不良反应1、 消化道不良反应：抗菌药物通过直接刺激作用或 诱发肠道菌群失调，引起二重感染，产生恶心、呕吐 、食欲减退、舌炎、腹泻等胃肠道反应。2、 肝脏损害：临床常见许多抗菌药物及其代谢产物 的直接毒性作用或因过敏反应而并发肝脏损害。红霉 素酯化物、四环素类、异烟肼、利福平、两性酶素B、 磺胺类、抗肿瘤类等均可引发肝脏损害。四环素可引 起急性或亚急性肝细胞脂肪变性，临床表现酷似病毒 性肝炎。青霉素类、头孢菌素类、奎诺酮类、林可霉 素类，大环内酯类，部分氨基糖苷类，糖肽类等药物 均可引起短暂血清转氨酶升高。二、抗菌药物常见不良反应（七）、赫氏反应和治疗矛盾 用青霉素类治疗梅毒、钓端螺旋体病或 其他感染时，可有症状加剧现象，
