微生态制剂及在儿童的应用

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1、常州市第一人民医院 王永清顾盼皆是益生菌微生态制剂(Microbe preparation)是在微生物理论指导 下，利用对宿主有益的活性微生物及其代谢产物和促生长 物质制成的制剂。什么是微生态制剂益生菌益生元合生元一种在适当剂量下摄入时有益宿主健康的活的微生物FDA/WHO不可消化的、能够选择性地促进有益菌生长繁殖的物质益生菌和益生元的科学组合人体微生态简介微生态制剂功效及在儿科临床的常规应用微生态制剂在儿童变应性疾病的基础及临床研究人体微生态简介微生态制剂功效及在儿科临床的常规应用微生态制剂在儿童变应性疾病的基础及临床研究McCoy KD, et al. Clin Immunol, 2015

2、;159(2):170-176微生物定植动力学肠道微生物群多样性（ diversity）随年龄而增加 ，并受重要的生活事件（ 如分娩方式、抗生素应用 、固食引入）及个体健康 状态有关生命早期微生物多样性的 减弱与发生疾病的风险增 加相关专性厌氧菌 兼性厌氧菌拟杆菌属、普氏菌属、梭 菌属、肠球菌、瘤胃球菌 属、乳杆菌属、Blautia呼吸道微生物群 （microbiota）相关致病原机体免疫状态呼吸道感染性疾病发生依赖于三要素Pettigrew MM, et al. BMC Infect Dis, 2016;16:317人类人类 微生态微生态口腔口腔胃肠道胃肠道泌尿生殖道泌尿生殖道皮肤皮肤胃肠道

3、微生态学是胃肠道微生态学是最主 要的，它最为复杂，研研 究得最早、最多究得最早、最多, ,也最为也最为 深入。深入。人体微生态系统与外界相通的表面或部位都有正常菌群。包括：皮肤、黏膜、胃肠道、呼吸道、眼和耳的外部、与空气接触或空气进入的生殖器官等。机体内正常菌群存在的部位人体微生态系统1g1g1000g1000g(78%)(78%)200g200g20g20g10g10g20g20g20g20g 人体与外界相通的腔道和体表寄居着各种 细菌： 1）菌群种类达1000余种 2）数量达100万亿，是体细胞10倍 3）重量约1271g，相当于人肝脏重量主要集中在胃肠道系统中，占人体总微生物 量的78%

4、。肠道菌群中约99%以上是专性厌氧菌（双歧 杆菌），其余是以肠杆菌科细菌为主的兼性 厌氧菌。每克大便含活菌数（ 对数值）出生至23岁婴儿期是肠道菌群形成 并达到平衡的关键期，保证人体以后的 免疫应答和代谢向正确的方向发展专性厌氧菌属革兰染色兼性厌氧菌属革兰染色双歧杆菌 BifidobacteriaG+乳杆菌属 LactobacilliG+梭状芽胞杆菌 ClostridiaG+肠球菌属 EnterococciG+真细菌属 Eubacteria G+链球菌属 StreptococciG+拟杆菌属 BacteroidesG-葡萄球菌 StaphylococciG+梭杆菌属(优杆菌) Fusobact

5、eriaG-肠杆菌 EnterobacteriaG-新生儿胃肠道是无菌的，出生后48小时内开始有菌定殖。 这些菌部分来源于出生时母亲产 道的菌群，部分来自于母 乳，还有部分来自于环境。2岁之后胃肠道微生态基本恒定 影响新生儿肠道菌群的因素2 2岁前肠道微生态不稳定！岁前肠道微生态不稳定！肠道微生态建立得越早，越能保护婴儿免受： - 感染 - 过敏 - 胃肠功能失调问题除了母乳之外，高质量的婴幼儿配方奶粉高质量的婴幼儿配方奶粉 和 益生菌制剂益生菌制剂 也可以帮助宝宝早日建立肠道微生态喂养方式对肠道菌群的影响Langhengries JP, JPGN, 1995;21:177-181双歧杆菌是双

6、歧杆菌是维护维护维护维护 健康胃健康胃肠肠肠肠道微生道微生态态态态所必需的所必需的 (可以降低肠道pH值，抑制有害菌的繁殖等)母乳含有双歧杆菌以及GOS(低聚半乳糖)益生元，可以 促进双歧杆菌的增殖。人工喂养不含双歧杆菌， 且缺乏促进双歧杆菌生长的物质 奶粉喂养儿肠道微生态的建立晚于母乳喂养儿Gueimonde M, et al. Neonatology, 2007;92:64-66PromoteBirth Vaginal delivery Breast feeding C- section Formula feeding Antibiotic use Environment (hospita

7、l 125:1401-1412.代谢与 营养吸收胃肠 免疫屏障生物拮抗作用抑癌作用肠道菌群生物化学屏障维持 内环境稳定促进微生态平衡及保护宿主健康的作用益生菌应具有下列特点 非致病性 不被机械消化过程所破坏 不被胃酸和胆汁消化 可粘附于肠道上皮或在肠道内形成暂时细菌集落 对宿主有益处Teitelbaum JE and Walker WA. Ann Rev Nutr 2002;22:107-138. 乳酸杆菌双歧杆菌酵母菌123456789101112345678Concentration log CFU/g 乳酸杆菌双歧杆菌口腔胃十二指肠空肠回肠结肠直肠乳酸杆菌在小肠末端最多双歧杆菌在大肠末端

8、最多不同Rose 菌株在不同pH条件下孵育30min 的存活率常用益生菌（乳杆菌、双歧杆菌及屎肠球菌）在pH=2时， 几乎均不能存活，故建议餐后服用25 时各菌株的稳定性随保存时间的延长，乳杆菌和双歧杆菌在常温下 的存活率急剧下降。故建议低温储藏，不宜大量囤积AAFCO：美国饲料公定协会中国农业部公布的15种微生态制剂菌种卫生部批准的可用于婴幼儿食品的益生菌菌种不同的菌种有不同的优势但是并不是所有的菌种都是互相相容的太多菌种会使益生菌制剂不稳定所以菌种选择：单一菌还是复合菌？好的产品包含好的产品包含1 14 4个菌种个菌种*乳酸杆菌主要在小肠中，双歧杆菌主要在大肠中。它们占人 体肠道微生态菌的

9、95%以上，相辅相承，是一对金牌搭档 ；*嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌和婴儿双歧杆菌在人体中使用非 常安全，属卫生部颁布的可用于保健食品的益生菌菌种；常见微生态制剂所含菌种天然益生元+长双歧杆菌+嗜酸乳杆菌+粪链球菌1+1+1+14 染色分类种类产物繁殖高峰 时间定植部位长双歧杆菌G+厌氧菌醋酸、乳酸48小时结肠嗜酸乳杆菌G+兼性厌氧菌乳酸24小时小肠回盲部粪肠球菌G+需氧菌乳酸12小时消化道广泛存在机体内无正常菌群的器官：心脏、肝脏、脑、肌肉和生殖器官机体内无正常菌群的组织和其他部位：血液、脑脊液、受检测的精液在肾脏中的尿妊娠期 代谢状态：胰岛素抵抗 感染婴儿期 感染 免疫发育 脑发育 过敏-特

10、应质儿童早期 感染 过敏-特应质 自身免疫青春期-成人期 感染 代谢状态：肥胖-糖尿病 过敏-特应质 IBD 自身免疫与儿科相关的微生物组的生理及病理作用微生物组在哺乳动物生理发育 中具有越来越复杂的作用，包 括肠道、免疫、血液、代谢- 内分泌及神经系统的发育，尽 管作用的细节还未完全明了。Nelson Textbook of Pediatrics, 20th ed. 2016;1238人体微生态简介微生态制剂功效及在儿科临床的常规应用微生态制剂在儿童变应性疾病的基础及临床研究削弱有害菌势力，抑制肠内腐败（小肠：乳酸杆菌；大肠：双歧杆菌）治疗便秘和腹泻（有机酸加强肠的消化作用，促进蠕动；对各种

11、原因的腹泻 ，均有防治作用：重建肠道菌群平衡，与致病菌竞争性结合肠细胞、增强肠屏障 作用）预防致病菌的感染（营造致病菌难以生存的环境，产生H2O2和细菌素等、定 植抗性）激活免疫细胞（双歧杆菌：刺激Th细胞，促进B细胞增殖、并分泌IgA；乳酸 杆菌：提高巨噬细胞和NK细胞活性）生成维生素、促进钙、乳糖的吸收对肿瘤有预防和治疗作用降低血胆固醇、降血压微生物功能 -占位功能 -拮抗特性 -产生短链脂肪酸、有机酸（如乳酸） -降低 pH，增强有机酸对病原体的抑菌效果 -产生细菌素，发挥抑菌/杀菌作用 -产生反应性氧产物（如H2O2）Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2

12、015;91:6-21营养功能-肠道微生物产生 Vit K, Vit B12, Vit B6, Vit H（生物素）, Vit B1, 叶酸、烟酸-乳糖酶阳性益生菌菌株能有效缓解乳糖不耐受-产生促进健康复合物 肠道微生态这种作用巨大，可与肝脏媲美，甚至超过后者。如 * 双歧杆菌属、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌：可产生共轭亚油酸 *将植物雌激素前体转化为有活性的同类物质Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21生理功能 -增强肠道运输能力 -减轻腹胀、减少肠腔内气体产生 -促进小肠上皮细胞的离子吸附功能 -降低胆盐毒性、降低血胆固醇水平 （仅限于胆盐水解

13、酶阳性的益生菌） -降低肠道内有害成分 *包括霉菌毒素，外源性有害物质，食物制作过程 中产生的有害物质、如多环芳烃等 *机制：吸附、降解Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21免疫功能 -激活局部巨噬细胞 -调节局部及全身IgA产生 -改变促炎/抗炎细胞因子比例 -调节对食物抗原的反应Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21急性感染性腹泻及胃肠炎预防社区、日间看护点获得性腹泻，中等效力。也可用于上呼吸道感染预防 -LGG及其他鼠李糖乳杆菌； -罗伊氏乳杆菌； -双歧杆菌 -嗜热乳链球菌； -嗜酸

14、乳杆菌下列益生菌可用于儿童急性胃肠炎（按字母排序） -LGG（低证据、强推荐）； -布拉氏酵母菌（低证据、强推荐） -罗伊氏乳杆菌（极低证据、弱推荐） -屎肠球菌/粪肠球菌（E. faecium SF68） 缩短腹泻病程4天，或携万古耐药基因Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21便秘益生元、益生素可影响肠道菌群，而改善粪便稠度和排便频次短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌 -增加排便频次 -改善粪便稠度 -减轻腹痛 -减少大便失禁乳双歧杆菌：有报道无效Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21三种人体 肠道

15、典型 有益菌增殖 形成保护 菌膜抑 杀 致病 菌止泻肠渗透压增大 保留水分软化 大便醋 酸 乳 酸酸化 肠道促进肠 道蠕动便秘 解除恢复正常排便 维护肠道健康重建肠道菌群平衡，恢复正常排便重建肠道菌群平衡，恢复正常排便 培菲康培菲康：腹泻便秘双向调节作用机制抗生素相关性腹泻 -LGG -双歧杆菌 -布拉氏酵母菌* -嗜热乳链球菌* 对老年人无效 仅此对梭状芽胞杆菌病有效Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21旅行者腹泻 -LGG -布拉氏酵母菌 -干酪乳杆菌 嗜酸乳杆菌效差/无效Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21IBS成人海量文献，儿童资料有限乳杆菌(OR 1.17; 95%CI 0.62-2.21)50名儿童及年轻成人6周LGG与安慰剂对照，除LGG可减轻腹胀外 ，均为阴性结果另有报道，LGG减轻了IBS患儿腹痛的频率及严重度，并改善了肠 道通透性Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21HP感染体外试验 ：乳杆菌、双歧杆菌的某些菌株能杀灭 HP