二氢吡啶类药物的分析

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1、第九章二氢吡啶类通道阻滞药物的分析 二氢吡啶类（dihydropyridines，DHP）钙通 道阻滞剂，也称钙拮抗剂（calcium antagonist）,是目前临床上特异性最高、作 用最强的一类钙拮抗剂，广泛应用于缺血 性心血管疾病、高血压、脑血管疾病等的 治疗。 第一个DHP类的代表药物硝苯地平第一节 结构与性质苯基-1,4-二氢吡啶母核为活性必需， 变成吡啶环或 六氢吡啶环活 性消失。3,5位酯基为必要 基团，酯基中烷氧 基不同时，活性增 大，同时具有立体 选择性4位为苯环取代， 苯环邻位或间位有 吸电子基团时，活 性增加。常见二氢吡啶类药物的结构与物理性质苯磺酸氨氯氯地平 Amlo

2、dipine BesylateC20H25ClN2O5C6H6O3S 567.05白色或类类白色粉末。 在甲醛醛或N,N-二甲基 甲酰酰胺中易溶，在乙 醇中略溶。非洛地平 FelodipineC18H19Cl2NO4 384.25白色至淡黄色结晶 或结晶性粉末；无臭 ；遇光不稳定。在丙 酮、甲醇或乙醇中易 溶，在水中几乎不 溶。 熔点 141145伊拉地平 IsradipineC9H21N3O5 371.39白色结晶性粉末。在 丙酮中易溶，在甲醇 中溶解，在水中几乎 不溶。 熔点约168拉西地平 LacidipineC26H33NO6 455.6白色至淡黄色结结晶性粉 末。在丙酮酮中易溶，在

3、无水乙醇中略溶，在水 中几乎不溶。 熔点约约178盐酸尼卡地 平Nicardipine Hydrochlori deC26H29N3O6HCl 515.99淡黄绿色结晶性粉末。 在甲醇和冰醋酸中易溶 ，在乙醇中略溶，在 水、乙腈和醋酐中微 溶。遇光不稳定。 熔点：167171硝苯地平 Nifedipine C17H18N2O6 346.34黄色结晶性粉末；无臭 ；遇光不稳定。 在丙酮或三氯甲烷中易 溶，在乙醇中略溶，在 水中几乎不溶。 熔点 171175尼伐地平NilvadipineC19H19N3O6 385.37黄色结晶性粉末。在乙 腈中易溶，在甲醇中溶 解，在乙醇中略溶，在 水中几乎不溶

4、。 熔点 167171尼莫地平 NimodipineC21H26N2O7 418.45淡黄色结结晶性粉末或粉末；无臭；遇 光不稳稳定。在丙酮酮、三氯氯甲烷烷或乙 酸乙酯酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙 醚醚中微溶，在水中几乎不溶 熔点 124128尼索地平 NisoldipineC20H24N2O6 388.41黄色结晶性粉末；无臭；遇光不稳 定。 在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇 中略溶，在水中几乎不溶。 熔点 148152尼群地平 NitrendipineC18H20N2O6 360.37黄色结晶或结晶性粉末；无臭；遇光 易变质。在丙酮或三氯甲烷中易溶 ，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎 不溶。

5、熔点 157161二、主要理化性质 1、二氢吡啶环的还原性 二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具 有还原性。 可用氧化还原反应鉴别或氧 化还原滴定法进行含量测定。 2、硝基的氧化 苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可 被还原为芳伯氨基，进一步用重氮化-偶合 反应鉴别。 3、二氢吡啶环氨基质子解离性 与碱作用时,二氢吡啶环1,4-位氢均可发生 解离,形成p-共轭而发生颜色变化,利用该 类反应可鉴别本类药物 。 4、光不稳定性 二氢吡啶类化合物遇光极不稳定，易发生 光化学歧化作用，因此二氢吡啶类药物的 分析应该避光操作，同时应检查引入的特 殊杂质。 5、旋光性 二氢吡啶环的C4位多为手性碳原子，具

6、有 旋光性，如“左氨氯地平”。但是临床药 物大多为消旋体。 6、吸收光谱特性 含苯环，在紫外光区有吸收 具特征红外吸收IR第二节 鉴别试验 一、化学鉴别法 与亚铁盐反应 二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可 将氢氧化亚铁氧化为红棕色氧化铁沉淀。 ChP2015鉴别尼莫地平：与氢氧化钠试液反应 二氢吡啶类药物丙酮溶液与氢氧化钠试液反 应显橙红色。 ChP2015鉴别硝苯地平：沉淀反应 1,4-二氢吡啶的结构可与重金属盐类形成沉淀 尼莫地平+氯化汞 白色沉淀 尼群地平+碘化铋钾 橙红色沉淀 ChP2015鉴别尼莫地平注射液：重氮化-偶合反应 苯环硝基+锌粉 H+ 芳伯氨基 重 氮化偶合反应 BP

7、2015鉴别硝苯地平： 取本品25mg，加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液（1.5 ：3.5:5），微热，加入锌粒0.5g，放置5分钟，过 滤，滤液加亚硝酸钠溶液（10mg/L）5ml，放置 2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液（50g/L）2ml， 摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L）2ml，即 显红色（持续5分钟以上） 二、分光光度法 紫外分光光度法 本类药物均具有芳环，在紫外区有特征吸收 尼群地平软胶囊的鉴别（ChP2015）：盐酸尼卡地平（JP16）： 取本品及其对照品，分别加乙醇（99.5%）溶 解并稀释制成每1ml中含10g的供试品溶液和 对照品溶液，照紫外-可见分光光度法测定， 供试品溶

8、与对照品溶液在相同波长处的吸收 光谱一致。紫外分光光度法 尼群地平片的鉴定（ChP2015）:三、色谱法 高效液相色谱法 尼莫地平片的鉴别（ChP2015）:薄层色谱法 苯磺酸氨氯地平的鉴定（ChP2015）: 取本品与苯磺酸氨氯地平对照品，分别加甲醇溶解并稀 释制成每1ml中含氨氯地平约5mg的溶液，作为供试品溶 液与对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸 取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上 ，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水（2:1:1）的上层液作为展 开剂，展开后，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品溶 液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位 置和颜色相同。第三

9、节 有关物质与检查二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易 发生光化学歧化作用，引入杂质因此各国药 典标准中均规定在避光条件下进行有关物质 检查，大多采用HPLC，亦可采用TLC。一、硝苯地平中有关物质的检查 硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别产生两 种降解氧化产物杂质 硝苯地平 杂质（主要）对人体极 为有害第四节 含量测定 一、铈量法 利用二氢吡啶类药物的还原性，可用铈量法 测定含量。 也称硫酸铈法，是以Ce(SO4)2为标准溶液的氧 化还原滴定法。由于酸度较低时Ce4+易水解， 故本滴定在强酸条件下进行。Ce4+具有黄色， Ce3+为无色，故Ce4+自身可作指示剂，但不够 灵敏，常用邻二氮菲作指示

10、剂，终点敏锐。本法特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测 定。硝苯地平的含量测定（ChP2015）硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为1:2.用邻二氮菲指示液指示终点。终点时微过量 的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙红色消失，以指示终点。邻二氮菲指示液 应临用新制。二、紫外-可见分光光度法本类药物在紫外光区有特征吸收，因此可用 紫外-可见分光光度法测定含量。 尼群地平软胶囊的含量测定（ChP2015）：三、高效液相色谱法 尼莫地平分散片的含量测定（ChP2015）：四、非水溶液滴定法 利用二氢吡啶的弱碱性，JP16采用非水滴定 法测定盐酸尼克地平含量，以醋酐-冰醋酸（ 7:3）为溶剂，高氯酸滴定液滴定，电位法指 示终点。