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1、治疗药物浓度监测与治疗药物浓度监测与 给药方案给药方案临床药理学临床药理学 第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测n n一、概述一、概述n n治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）n n综合药代动力学原理、新的分析技术及微机综合药代动力学原理、新的分析技术及微机 的特点进行血药浓度和其他体液药物浓度的的特点进行血药浓度和其他体液药物浓度的 测定。测定。n n又称为临床药代动力学监测（又称为临床药代动力学监测（CPMCPM）n n目的：目的：设计或调整给药方案，为临床合理用设计或调整给药方案，为临床合理用 药服务，实现药物的最佳治疗效果，尽可能药服务，实现药物的最佳治疗效果，尽可能 减少药物
2、毒性。减少药物毒性。n n传统的治疗方法用相同剂量对不同病人传统的治疗方法用相同剂量对不同病人 造成药效差异原因：造成药效差异原因：n n(1) (1) 个体差异（年龄、性别、体重、对个体差异（年龄、性别、体重、对 药物代谢的类型、遗传）药物代谢的类型、遗传）n n(2) (2) 药物剂型、给药途径、生物利用度药物剂型、给药途径、生物利用度n n(3) (3) 疾病情况疾病情况( (肝、肾功能状况肝、肾功能状况) )n n(4) (4) 合并用药（药物相互作用）合并用药（药物相互作用）n n上述情况未能很好理解和掌握，则导致上述情况未能很好理解和掌握，则导致 临床用药疗效不理想。临床用药疗效不
3、理想。n nTDMTDM工作内容：工作内容：n n测定血液中或其他体液中药物浓度，观测定血液中或其他体液中药物浓度，观 察疗效；察疗效；n n必要时根据药代动力学原理调整给药方必要时根据药代动力学原理调整给药方 案。案。n n1 1 进行进行TDMTDM的条件：的条件：n n药物浓度变化可反映药物作用部位的浓药物浓度变化可反映药物作用部位的浓 度变化；度变化；n n药效与药物浓度相关性超过与剂量的相药效与药物浓度相关性超过与剂量的相 关性；关性；n n效应不能用直接指标评价；效应不能用直接指标评价；n n已知有效浓度范围；已知有效浓度范围；n n测定方法特异性、精确度、敏感性均较测定方法特异性
4、、精确度、敏感性均较 高，并且快速简便。高，并且快速简便。n n2 2 需进行需进行TDMTDM的指针：的指针：n n治疗指数窄，毒性反应强的药物；治疗指数窄，毒性反应强的药物；n n同一剂量情况下个体差异较大；同一剂量情况下个体差异较大；n n药物具有非线性，尤其是发生在有效血浓药物具有非线性，尤其是发生在有效血浓 范围内或小于最低有效血药浓度时；范围内或小于最低有效血药浓度时；n n病人肝、肾功能损害，而使用的药物主要病人肝、肾功能损害，而使用的药物主要 经肝、肾消除，或胃肠道吸收功能不好而经肝、肾消除，或胃肠道吸收功能不好而 又需使用该给药途径时；又需使用该给药途径时；n n长期使用某药
5、使病人顺应性不好，或产生长期使用某药使病人顺应性不好，或产生 耐药、肝药酶影响时；耐药、肝药酶影响时；n n怀疑病人药物中毒；怀疑病人药物中毒；n n合并用药有药物相互作用而影响疗效时。合并用药有药物相互作用而影响疗效时。n n3.3.进行进行TDMTDM的原则的原则 n n是否使用了适合其病症的的最佳药物？是否使用了适合其病症的的最佳药物？n n药效是否不易判断？药效是否不易判断？n n血药浓度与药效之间是否适用于病情？血药浓度与药效之间是否适用于病情？n n药物对于某病症的的有效范围是否很窄？药物对于某病症的的有效范围是否很窄？n n药动学参数是否因病人内在的变异或其他药动学参数是否因病人
6、内在的变异或其他 干扰因素而不可预测？干扰因素而不可预测？n n疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于 TDMTDM？n n血药浓度测定的结果是否会显著改变临床血药浓度测定的结果是否会显著改变临床 决策并提供更多的信息？决策并提供更多的信息？n n二、二、TDMTDM工作的开展：工作的开展：n n1.TDM1.TDM实验室建立实验室建立n n2.2.工作关系工作关系病人医生实验室（测定、数据处理）结果解释了 解 情 况提出请求实验室工作关系图n n3 3 实验室工作内容实验室工作内容n n血药浓度测定血药浓度测定; ;n n数据处理数据处理; ;n n对结果的
7、解释对结果的解释; ;n n临床药代动力学研究。临床药代动力学研究。n n4 TDM4 TDM的咨询服务的咨询服务n n向临床提供合适的抽血时间、病人可接向临床提供合适的抽血时间、病人可接 受的的治疗浓度范围、影响所报告浓度受的的治疗浓度范围、影响所报告浓度 的病理因素、药代动力学参数和和测定的病理因素、药代动力学参数和和测定 结果的精确度。结果的精确度。n n其次还推荐有效治疗方案。其次还推荐有效治疗方案。n n如剂量大小、剂型、给药间隔、下一步如剂量大小、剂型、给药间隔、下一步 合适的抽血时间、预期的血药浓度范围合适的抽血时间、预期的血药浓度范围 和治疗中有可能影响血清浓度的的病理和治疗中
8、有可能影响血清浓度的的病理 变化因素等变化因素等n n一般将其分为二类：一般将其分为二类：n n一类：只进行简单测定和报告测定值；一类：只进行简单测定和报告测定值；n n二类：除上面工作外，还帮助医生解释二类：除上面工作外，还帮助医生解释 结果和进行个体化给药方案设计。结果和进行个体化给药方案设计。n n三、血药浓度与药理效应的关系三、血药浓度与药理效应的关系n n一般而言，血药浓度直接关系药理效应一般而言，血药浓度直接关系药理效应 强弱，并与之成正比。强弱，并与之成正比。致死作用中毒作用有效作用无作用作用强度最小有效浓度最小中毒量最小致死量致死量耐量有效量无效量中毒量n n四、有效血药浓度范
9、围四、有效血药浓度范围n n有效血药浓度范围（有效血药浓度范围（therapeutic rangetherapeutic range）: :n n指最低有效浓度（指最低有效浓度（MECMEC）与最低毒副反应）与最低毒副反应 浓度（浓度（MTCMTC）之间的血药浓度范围）之间的血药浓度范围。目前临床常进行目前临床常进行TDMTDM及给药方案调整的药物及给药方案调整的药物药物类别药物类别 具体药物具体药物 强心苷类强心苷类洋地黄毒苷，的高辛洋地黄毒苷，的高辛 抗心律失常药抗心律失常药普鲁卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮普鲁卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮 抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠，
10、苯巴比妥，丙戊酸钠，酰胺咪嗪，扑米酮，乙琥苯妥因钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，酰胺咪嗪，扑米酮，乙琥 胺胺 ，卡马西平，卡马西平 三环类抗抑郁三环类抗抑郁阿米替林，去甲阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪阿米替林，去甲阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪 抗躁狂药抗躁狂药锂盐锂盐 抗哮喘药抗哮喘药茶碱茶碱 氨基糖苷类氨基糖苷类庆大霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，链霉素庆大霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，链霉素 其他抗生素其他抗生素氯霉素，万古霉素氯霉素，万古霉素 抗肿瘤药抗肿瘤药甲氨喋呤甲氨喋呤 免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素 抗风湿药抗风湿药 水杨酸水杨酸n n五、常用的五、常用的TDMTDM方法方法n n1.1.
11、采血时间采血时间n n单剂量给药，选择血药浓度平稳时取血单剂量给药，选择血药浓度平稳时取血n n反复给药情况下应待血药浓度达稳态后反复给药情况下应待血药浓度达稳态后 采血，多在下一次给药前进行；采血，多在下一次给药前进行；n n用于设计给药方案时用于设计给药方案时n n当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可 随时采血；随时采血；n n2.2.需测定的物质需测定的物质n n原形药物浓度原形药物浓度n n游离药物的监测游离药物的监测n n活性代谢产物活性代谢产物n n对映体的监测对映体的监测n n3.3.血药浓度测定方法血药浓度测定方法n n高效液相色谱法，气相色谱法
12、，荧光偏振高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振 免疫法，放射免疫法免疫法，放射免疫法n n六、关于血药浓度的解释六、关于血药浓度的解释n n( (一一) )重视病人资料的收集：重视病人资料的收集：n n1 1 年龄年龄n n2 2 体重、身高；体重、身高；n n3 3 合并用药；合并用药；n n4 4 剂量；剂量；n n5 5 病史、用药史、诊断、肝肾功、血浆病史、用药史、诊断、肝肾功、血浆 蛋白含量；蛋白含量；n n（二）应注意的问题：（二）应注意的问题：n n血药浓度范围，病人依从性，其他疾病血药浓度范围，病人依从性，其他疾病 影响，合并用药的影响，特殊病人群体影响，合并用药的影响，特殊病
13、人群体 。第二节第二节 给药方案给药方案n n一、给药方案：一、给药方案：n n指确定药物的剂型、给药途径、剂量、指确定药物的剂型、给药途径、剂量、 给药间隔时间、疗程等。给药间隔时间、疗程等。n n考虑要素：考虑要素：n n目标血药浓度范围；目标血药浓度范围；n n药代动力学参数的确定；药代动力学参数的确定；n n二、简单方法介绍：二、简单方法介绍：n n（一）稳态血药浓度给药方案（一）稳态血药浓度给药方案n n1. 1. 多次给药多次给药与稳态血药浓度与稳态血药浓度( (C Cssss) )n n等量多次给药，在等量多次给药，在4-54-5个半衰期接近个半衰期接近CssCss。此。此 时给
14、药速度与消除速度相等时给药速度与消除速度相等, ,且每日或单位且每日或单位 时间内药物消除量与给药量相等。时间内药物消除量与给药量相等。n n立即达到稳态血药浓度的负荷剂量给药方案立即达到稳态血药浓度的负荷剂量给药方案n n如果要使血浆药物浓度迅速达到坪值，以充如果要使血浆药物浓度迅速达到坪值，以充 分发挥疗效，可在首次给药时剂量加倍，此分发挥疗效，可在首次给药时剂量加倍，此 时的剂量为时的剂量为负荷剂量（负荷剂量（DLDL）。n niviv给药时，负荷剂量给药时，负荷剂量(DL)(DL)给予法：给予法：n nA Assss=C=Cssssvdvdn n=RA/ke =RA/ken n=RA/
15、(0.693/t =RA/(0.693/t1/21/2) )n n=1.44t =1.44t1/21/2RARAn n式中式中A ASSSS为当时的血药浓度；为当时的血药浓度； RARA为给药速度；为给药速度；n nC Cssss为稳态血药浓度。为稳态血药浓度。n n上述结果表示，应在第一个半衰期内将上述结果表示，应在第一个半衰期内将1.441.44倍倍 的药物量首先推注给予病人。的药物量首先推注给予病人。n n体内体内A Assss是是DmDm与残留量的和：与残留量的和：n n DL= Dm/(1-eDL= Dm/(1-e-ket-ket) ) n nC Cssss= Dm+A= Dm+As
16、ssse e-ket-ketn n例：某药例：某药t t= =1h1h，Vd=0.2L/kgVd=0.2L/kg，给一给一50kg50kg 病人静脉滴注，欲立即到达并维持有效血病人静脉滴注，欲立即到达并维持有效血 药浓度药浓度120mg/L120mg/L，求负荷量与维持量求负荷量与维持量。n n【解解】n n负荷量的计算负荷量的计算：n n按公式按公式：A Assss=C=CssssVdVd，n n A ASSSS（即负荷量即负荷量）n n=CVd =CVd n n=120mg/L0.2L/kg50kg =120mg/L0.2L/kg50kgn n=1.2g =1.2gn n维持量的计算维持量的计算: : n n按公式：按公式： A ASSSS=1.44t=1.44t RA,RA,n nRARA（给药速度即维持量）给药速度即维持量）n n=A=AS
