慢性乙型肝炎治疗观念新动态

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1、慢性乙型肝炎治疗观念新动态主要内容 替代终点硬终点 何谓硬终点/替代终点？ 硬终点与替代终点的区别 乙肝治疗的硬终点与替代终点 NAs长期治疗可以延缓疾病进展改善预后 RCTReal-life研究 何谓RCT及Real-life研究？ RCT与Real-life研究的区别 RCT研究及Real-life研究的结合才是最佳选择 ETV拥有大量RCT及Real-life数据什么是硬终点/替代终点？硬终点（Hard endpoint）替代终点（Surrogate endpoint）硬终点具有临床标志性意义，在研究方案中被明 确定义为与疾病过程相关，且避免主观性1RCT研究中的硬终点，例如死亡率、生存

2、数据等 ，常被认为是临床实践指南的最重要证据21. Sakamoto J, Teramukai S. Jpn J Clin Oncol. 2002;32:1-2. 2. Asmar R, Hosseini H. J Hypertens. 2009;27(Suppl 2):S45-S50. 3. http:/www.fda.gov/downloads/Training/ClinicalInvestigatorTrainingCourse/UCM283378.pdf可以代替临床终点的某个实验室指标或某个体征 理想状态下，替代终点应存在于整个治疗过程中 、且介于药物与临床获益之间（例如药物通过对 替

3、代终点的改变而达到临床获益） 治疗带来的替代终点的改变，被认为可以反映临 床终点的改变3硬终点 与疾病过程相关的，例如死亡率、 HCC发生情况、生存情况等替代终点 某个实验室指标或某个体征，例如 ALT水平、HBeAg消失/血清学转换率 、HBV DNA水平等替代终点与硬终点的区别硬终点替代终点更长的研究时间、更多的研究经费、 更大的样本量研究时间较短、更有效的试验达到终点的时间长、发生概率较小检查结果发生变化的概率较大在临床试验设计中使用较少在临床试验设计中使用较多替代终点虽然在研究效能上有一定的优势（例如用较小的 样本量即可得到研究结果差异），但也会出现研究结果的 误导/争论， 因为替代终

4、点的出现与实际疾病预后的发展并非1:1Croswell JM, Kramer BS. J Hepatol. 2009;50:817- 826.替代终点的局限性治疗干预对替代终点 的效果对最终预后 的效果 绝经后雌激素 +孕酮胆固醇， LDL，HDL冠心病Torcetrapib （胆固醇调节 药物）HDL心衰、死亡临床中，替代终点与实际疾病预后 不一致的例子Croswell JM, Kramer BS. J Hepatol. 2009;50:817- 826. 一种药物对机体的影响可能不止一种，但一个替代终点仅可以预测一种预后 例如，某种药物对机体的影响有利有弊，A指标的改善可以预测某事件风险降

5、低，但这种药物还会影响B指标而增加患者死亡率 替代终点仅可提供研究结束时的效果，而不能提供长期治疗的效果 例如，部分结肠腺瘤为结直肠癌的癌前病变，某种药物证实对腺瘤性息肉有效，但无法证明其与结直肠癌相关 如果替代终点被证实与某种药物相关，不代表此替代终点与其他药物相关 例如，他汀治疗带来胆固醇、LDL降低，与心血管事件发生率降低相关；但在绝经后激素治疗中，胆固醇、LDL的降低却与冠心病风险增加相关 一个替代终点不能预测药物对机体的所有影响 替代终点不能提供长期治疗的结果 相同的替代终点对于不同的药物意义不同慢性乙型肝炎治疗的替代终点 的优势及不足替代终点优势不足 临床症状控制与患者相关即使是进

6、展期患者，常常无症状 非特异性 生化学ALT/AST复常便宜 与疾病活动相关显著波动性 HBV非特异性 与组织学关系不确切 血清学HBeAg 转阴/血清学转换HBsAg转阴/血清学转换如停药后持续转阴/血清学转换， 则可预测预后良好 与良好预后相关（特别是年龄 50岁患者）治疗后转阴/血清学转换的持续性有限 HBeAg阴性患者会出现疾病进展 目前现有治疗很难达到 难以预测 病毒学HBV DNA抑制治疗期间的病毒抑制与良好的短 期/中期预后相关 可发现抗病毒耐药显著波动性 受到疾病阶段及疾病严重程度的显著影响 停止治疗后持续性差（特别是HBeAg阴性患者） 低水平的意义不明 组织学肝脏炎症和/或

7、纤维化改善纤维化无创性检测技术发展 血清学指标 弹性成像可准确评估肝脏损伤 临床相关性无创性 与组织学相关性较好侵入性检查 较贵 样本误差 出现变化较慢（特别是纤维化） 在HBV领域应用验证数据较少 长期数据缺乏肝功能CTP或MELD评分改善与预后具有临床相关性仅与肝硬化患者相关Feld JJ, et al. Hepatology. 2009;49:S96-S102.从关注抑制病毒到临床结局的改善安全性(肾脏等) 依从性 生存率 生活质量疾病进展 （肝脏相关事件 的发生）HBV DNA HBeAg 耐药HBsAgHBV DNA组织学 炎症 纤维化/肝硬化CHB 治疗目标替代指标 HBV DNA

8、持续不可测 ALT复常 HBeAg消失和血清学转换 HBsAg消失和血清学转换 组织学硬终点 延缓肝硬化的进展 减少肝癌的发生 降低肝移植的需求 提高患者生活质量1. 肝病学分会,感染病学分会.中华流行病学杂志. 2011;32(4):405-415. 2. Feld JJ, et al. Hepatology. 2009;49:S96-S102.核苷(酸)类药物长期治疗 可以带来纤维化改善NAs患者例数HBeAg治疗时间纤维化改善患 者比例(%) LAM63+333ETV21+/-357ADV24-571ADV15+560ETV57+/-6*88TDF348/96#+/-551/74#Lia

9、w YF. Clin Liver Dis. 2013;17:413-423.*中位长期活检时间：6年（3-7年） #基线Ishak纤维化评分5分及6分的患者核苷(酸)类药物治疗持续抑制HBV复制 可以阻止肝脏纤维化恶化、逆转进展期纤维化Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.ETV长期治疗 显著降低肝硬化患者肝脏相关事件风险 数据来自香港研究，ETV治疗组共1446例慢乙肝患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗 患者，平均随访114个月 在肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著降低肝脏相关事件事件发生风险（P=0.001）肝脏相关事件事件

10、定义为：肝硬化并发症、HCC、和/或肝脏相关死亡主要内容 替代终点硬终点 何谓硬终点/替代终点？ 硬终点与替代终点的区别 乙肝治疗的硬终点与替代终点 NAs长期治疗可以延缓疾病进展改善预后 RCTReal-life研究 何谓RCT及Real-life研究？ RCT与Real-life研究的区别 RCT研究及Real-life研究的结合才是最佳选择 ETV拥有大量RCT及Real-life数据随机对照临床试验（RCT）的特征：同质性临床试验提供了重要的价值 在临床试验中由于严格控制了入组标准，受试者在年龄、合并 症、药物使用及依从性方面都是相似的http:/www.fda.gov/Safety/

11、SafetyofSpecificProducts/ucm180547.htm临床实践的特征：异质性临床实践中人群的复杂性（年龄、伴随疾病及不同的疾病阶段） 临床实践中数据为复杂人群的治疗提供了有价值的补充证据http:/www.fda.gov/Safety/SafetyofSpecificProducts/ucm180547.htm为何我们需要观察性研究?13真实临床实践价值证据：医生和患者需要区域和/或国家特定的数据： 经济模型卫生经济学研究者需要 疾病管理和药物利用医学界和/或科研团体需要上市后安全性数据：法规部门需要RCT是评估药物疗效的金标准设有对照组 但非随机分组的研究无对照的系列病

12、例观察专家意见单个样本量足够的RCT所有RCT的系统评价/meta分析刘鸣. 中国循证医学杂志. 2006;6(2):77-79.RCT- Randomized Controlled Trials 随机对照研究但RCT也存在一定的局限性， 而Real-life研究可以弥补其局限性项目Real-life研究RCT研究性质效果研究；外部有效性强效力研究；内部有效性强 研究时间较长较短 研究对象无特殊要求年龄范围较窄，一般排除特殊人群 设计方案观察分析结果为主试验性 纳入/排除标准宽泛严格 样本量大样本量，尽量覆盖广泛的患者人群有限 病情复杂简单 随机分配不采用研究的前提 用药情况复杂，根据患者病情

13、及意愿选择限制合并用药，用药条件控制严格 干预情况不干预，只观察和记录干预 盲法、安慰剂不使用使用 结局测量有广泛临床意义的指标以一个特定症状或特征为评价目标 混杂因素只对已知的混杂因素进行调整对已知、未知或未观察到的混杂因素 进行调整 偏倚观察者偏倚选择性偏倚 制约成本；编码错误和数据丢失结论的外推 伦理重点考虑，但易满足多方面重点考虑“RCT不能反映实际情况，而Real-life研究对治疗指南至关重要“1. 李敏, 等. 中华流行病学杂志. 2012;33(3):342-345. 2. Grapow MT, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Jul

14、;132(1):5-7.希腊2007博路定博路定 十年：十年：Real-lifeReal-life研究数据大量涌现研究数据大量涌现3,746例 NA初治患者 10项 Real-life 研究5-17 博路定0.5mg/天 单药治疗ORIENTE西班牙研究6（N=190） 中位随访时间（范围）：50（46-53）周 治疗48周时结果： 病毒学应答(50 IU/mL): 83% ALT复常：*82% HBeAg 血清学转换率:22% HBsAg消失: 2% 耐药率：未检测到国王学院队列5（N=154） 中位随访时间（范围）：28个月（未报道 ） HBV DNA不可测(12 IU/mL): 76%

15、ALT复常：*未报道 HBeAg 血清学转换率:8% HBsAg消失: 1% 耐药率：未报道阿根廷队列7（N=69） 平均随访时间（范围）：110（56-164）周5 HBV DNA不可测(6 IU/mL): 88% ALT复常：*98% 5,7 HBeAg 血清学转换率:44% 5,7 HBsAg消失: 10% 耐药率：未检测 VIRGIL欧洲研究 ,8（ N=243） 中位随访时间（范围）：19(3- 45)个月5 病毒学应答(80 IU/mL): 86% ALT复常：* 74% HBeAg 血清学转换率:15% HBsAg消失: 1% 耐药率： 0%中国队列 ,11（N=1,663） 随访时间:48周 HBV DNA不可测(12 IU/mL): 60% ALT复常：* 87% HBeAg 血清学转换率:15% HBsAg消失: 未报道 耐药率： 未检测意大利队列5,9,10（N=418） 中位随访时间（范围）：52(2-66)个月 治疗60个月时结果： HBV DNA不可测(12 IU/mL): 100% ALT复常：* 93% HBeAg 血清学转换率: 52%