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1、贵医附院呼吸科李秀珍n抗菌药物是临床应用中最多的一类药物 ，占医院药费总额中40%左右，因此合 理应用抗菌药物关系重大。近年来不同 类别的新抗菌药物投入临床使用，感染 性疾病的致病菌及其耐药性不断发生变 化，这就迫使临床医生要不断更新知识 和观念。现从临床角度就近几年来发展 较快的几类抗菌药物及投药新观念加以 概述，以供参考。一、-内酰胺类抗生素的进展n目前-内酰酰胺类类抗生素是应应用最广、最重要的一类类抗生素，其特点是血药浓药浓 度高，抗菌谱谱广，毒性相对较对较 低。近年来因细细菌产产生-内酰酰胺酶的能力越来越强，一些传统传统 的应应用价值值有所下降，新的耐酶药药物不断的投入临临床应应用。1
2、、 -内酰酰胺酶与-内酰酰胺酶抑制剂剂：克服产产-内酰酰胺酶细细菌耐药药的方法之 一，就是将对对-内酰酰胺酶不够稳够稳 定的药药 物与不同的-内酰酰胺酶抑制剂组剂组 成抗生 素合剂剂。合剂剂中的-内酰酰胺酶抑制剂剂能 保护护与其组组合的-内酰酰胺抗生素，使其 不被-内酰酰胺酶水解，继续发挥继续发挥 抗菌作 用。目前临临床常用的-内酰酰胺酶抑制剂剂有： 克拉维维酸、舒巴坦、他唑唑巴坦3种。这 些酶抑制剂本身也属于非典型-内酰酰胺 抗生素，在其单单独使用时时只有很弱的杀杀 菌作用。其主要应应用价值值在于保护护与其 组组合的药药物不被-内酰酰胺酶水解。3种 常用-内酰酰胺酶抑制剂剂的抑酶谱谱与抑酶
3、活性有所不同，见见表1。表1 3种-内酰酰胺酶抑制剂剂的区别别抑酶目标他唑巴坦 克位维酸 舒巴坦葡萄球菌产生的青霉素酶+转移性-内酰胺酶+染色体介导的头孢菌素酶+-超广谱-内酰胺酶+表中加号多少代表抑酶强度大小n从表1中可以看出他唑巴坦抑酶的强度比克拉维酸及舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。将这3种-内酰酰酶抑制剂剂与不同的-内酰酰胺酶抗生素结结合，可以组组成多种抗生素合剂剂。目前临临床上常用的有：表2 临床常用的-内酰酰胺类类与酶抑制剂剂合剂剂药物比例主要针对的致病菌阿莫西林-克拉维酸51-21流感杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌 、金葡菌、肠杆菌科、厌氧菌等 氨苄西林-舒巴坦21同上替
4、苄西林-克拉维 酸301-151肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、 厌菌美洛西林-舒巴坦41同上派拉西林-他唑巴坦161-81同上头孢哌酮 -舒巴坦21-11同上n并不是任意两种药物都可以随便组合在一起，原则是组合在一起的两种药物的药代动力学特征性相近，如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。另外，两药组合不增加其毒性而应起到协同作用。n应当强调：不是加了酶抑制剂后就能解决所有的耐药问题， -内酰酰胺酶种类类繁多，有些不能被现现有的酶抑制剂剂所抑制。随着-内酰酰胺抗生素应应用时间时间 增加，细细菌产产-内酰酰胺酶的能力及其所产产酶水解抗生素的能力也越来越强。n质粒介导的酶最常见：金属酶最罕见，但
5、几乎可水解所有现存的-内酰酰胺类类抗生素。nG-杆菌产生的染色体介导的酶，一般酶抑制剂最无效的，只有他唑西林可能有较弱的作用。n超广谱-内酰酰胺酶（EsBLs）一般内肠肠杆菌科细细菌产产生，特别别是大肠肠杆菌与肺支炎雷伯杆菌，它能水解第三、四代头头孢孢菌素在内的大多数-内酰酰胺抗生素。一般酶抑制剂对剂对 EsBL是有效的。2、第四代头孢与新碳青酶烯类药物：开发第四代头孢的目的主要是针对 染色体介导的-内酰酰胺酶，即AmpC酶 。AmpC基因几乎存在于所有的G-杆菌 ，在大肠肠杆菌中表达很低，不足以引起 耐药药，但存在于阴沟肠肠杆菌，沙雷氏菌 等细细菌中的ampc基因表达可成百升高， 引起棘手耐
6、药问题药问题 。n目前国内外应用的四代头孢主要有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰，与第三代头孢相比，四代头孢的主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前的四代头孢对产EsBL的细菌效果不佳。也不适用于厌氧菌感染。n在临床上应用的碳青烯类抗生素除美洛培南有外有伊米培南、帕尼培南。美洛培南不需加入酶抑制剂。与伊米培南相比，抗G-杆菌活性稍好，但抗G+细菌活性稍弱。二、新大环内酯类抗生素的临床意义n与红霉素相比，新大环内酯类抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善以及副作用减少是明显的进步。表3 新大环内酯类抗生素与红霉素的药代动力学比较药 物剂量（mg ）血峰浓度（ ng/L）达峰时间（ h）半衰期（
7、h ） 红霉素5000.32.01.21.6克拉霉素5002.14.71.7罗红霉素5004.110.81.611.9阿奇霉素5000.40.452.041.0氯红霉素5001.32.0128.0地红霉素5000.294.02056n大环内酯类与喹诺酶类类似，其细胞及 组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓 度，细胞内浓度大于细胞外，因此可应 用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞 内繁殖的病原体。阿奇霉素对社区获得 性肺炎的常见的G-菌如流感杆菌有较好 的抗菌活性，可作为治疗社区肺炎的第 一选择。三、怎样评价新喹诺类药物n传统的方法将喹诺酮类药物分为三代，第一代为现在已不应用的萘啶酸，第二代为应用于
8、尿路和胃肠道感染的吡哌酸，第三代包括了所有的氟喹诺酮类药物，现已被新的分类方法所代替。表4 喹诺酮类药物新分类方法第一代第二代第三代第四代代表药萘啶酸氧氟沙星帕珠沙星曲伐沙星吡哌酸环丙沙星司帕沙星莫西沙星抗菌药G-杆菌G-杆菌为主G-杆菌G-杆菌G+杆菌G+杆菌厌氧菌应用范围尿路与肠道 感染各系统感染各系统感染各系统感染n新的分类的特点是将原来的第一、二代合称为一代，将经较早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代，第三代则在第二代基础上又增加了抗G+球菌的活性，第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性，此种分类方法更符合药物的现状，也方便临床应用。n第三、四代与二代相比主要是增加了对G+球菌、厌
9、氧菌及支原体、结核杆菌、军团菌等的抗菌活性。第三代、第四代对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的一线治疗药物。n喹诺酮优点是口服吸收好，抗菌谱广、组织浓度高，较少有过敏反应，有很好的发展前景。但某些副反应重，可表现在心脏、肝脏神经系统，及动物实验中有潜在致畸作用及影响幼年关节发育，孕妇和儿童不宜应用。四、抗菌药物后效应及投用间隔的新观念：n后效应（PAE）是在体外指抗菌药物全部清除后细菌恢复对数生长的延迟时间：青霉素及1、2代头孢无后效应。氟基菌类与喹诺酮类有满意的后效应。n碳毒烯类及四代头孢对G-杆菌有中等的PAE，抗菌药物的投药间隔时间取决于其半衰期，浓度依赖性抗生素应将其一日药量集中使用，适合延长投药间隔时间提高血药峰浓度。n时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度，与血药峰浓度关系不大，故投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高。n时间依赖性抗菌药物：青霉素、一、二、三代头孢、缩短间隔n浓度依赖性抗菌药物：氨基苷类、喹诺酮类提高血药浓度，适当延长投药间隔时间n碳青烯类及四代头孢：介于两者之间
