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1、免疫性复发性流产的诊疗思路北医三院风湿免疫科刘湘源北京大学第三医院中国风湿病公众论坛微信平台刘湘源风湿免疫之家北京大学第三医院中国风湿病公众论坛关键词自动回复医生家园患者家园帮助功能 回复如下,发送1平台介绍6其他本套幻灯片狼疮所有狼疮知识北京大学第三医院点击左下方“医生家园”视频幻灯集萃听课笔记集萃风湿会议预告医院进修申请风湿慢病管理医生家园患者家园帮助功能北京大学第三医院刘湘源风湿免疫之家左下方“医生之友”视频幻灯集萃专论综述集萃图表风湿病学疑难病例会诊风湿诊疗进展医生之友患者家园帮助功能免疫性复发性流产的诊疗思路北医三院风湿免疫科刘湘源北京大学第三医院我门诊的病人构成不良孕产史患者已怀孕
2、为保胎不育不孕找原因风湿病患者想怀孕不明原因复发性流产找原因国家开放二胎政策患者数量越来越多北京大学第三医院中国第一例试管婴儿(郑萌珠,甘肃礼县人)与怀孕相关患者多是因北医三院是 第一例试管婴儿诞生之地？1988年3月 10日出生2011年到生殖 医学中心工作2007年考入西京 大学英语专业2008年回到三院与 87岁的张丽珠合影生殖中心门诊 患者2000人/d风湿免疫科流产 门诊患者100人/d北京大学第三医院 挽救崩溃的患者，挽救一个个完整的家庭 帮助成功分娩健康胎儿300多例(成功率94%), 先天性畸形发生率极低(300多例中仅1例) 与数千例复发性流产患者建立微信群和档案 每天收到喜
3、糖我的成就感强烈北京大学第三医院部分患者成功分娩发来的宝宝像片母子同样表情 获摄影比赛一等奖北京大学第三医院部分患者成功分娩发来的宝宝像片流产7次的新疆妈妈:生活就像一个巧克力,你永 远不知道你会得到什么北京大学第三医院微信表感谢的狼疮+APS患者12北京大学第三医院专程从云南表感谢的复发流产 喜获孩子患者幸亏有 白大褂和 白头发北京大学第三医院何为免疫性复发性流产？ 与免疫(自身免疫和同种免疫)相关、2次以上的自然流产（1957 年WHO：妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g，因非人为因素而流产） 多在孕2022周前北京大学第三医院 受精卵(农作物种子):质量差 母体和子宫内膜(土壤)：异
4、常 子宫内环境(气候)：恶劣 受精卵(农作物种子)与子宫内膜(土壤)不配套：同种免疫异常导致流产的四大关键因素母体生殖道解剖异常(妇产)母体生殖道感染(妇产)父母染色体异常(遗传咨询)遗传易感因素(遗传)母体内分泌失调(内分泌科)易栓症(遗传或获得，风湿免疫科)免疫功能异常（风湿免疫科）胚胎染色体异常其他因素北京大学第三医院流产次数 2 3 4 5 6 总数 构成比自身免疫异常 308 114 65 24 5 516 27.39%血栓前状态 224 125 34 14 7 404 21.44%内分泌异常 108 54 35 9 4 210 11.15%生殖道解剖异常 95 52 17 7 5
5、176 9.34%夫妻染色体异常 77 33 23 10 4 147 7.8%国内: 已知原因中, 自身免疫致复发流产构成比最高2015年仁济医院1738例复发流产原因: 明确单一或多因素占63.18%(1098/1738),不明原因占36.82%(640/1738)北京大学第三医院有无提示免疫学异常的指标？免疫性复发性流产的诊断步骤17是否合并导致复发流产的其他因素进一步明确是哪种免疫学异常？针对性治疗针对性治疗初步判断病因北京大学第三医院是早期还是晚期流产？流产胎儿情况如何？导致复发性流产因素的初步判断早期(18%)和B细胞(12%)比例 Th1/Th2平衡: (1)TNF-/IL-10比
6、值上升(30);(2)干扰素/IL-10比值15不利于胚胎着床及发育,导致不孕及流产 子宫内膜CD57(+)细胞(产生TNF的细胞):增高不利于着床 NK细胞数量（超过18）和活性或活性高 进入子宫内聚集在着床点周围,渗透进胎盘组织,释放Th1细胞因子（干扰素-和TNF-）,阻碍细胞有丝分裂,使不能分裂和着床,导致复发性流产自身免疫和同种免疫均可能出现的异常NK分两种:外周血NK细胞(pNK,表型为 CD56dimCD16bright,诱导细胞毒活性）和子 宫内NK细胞(uNK,表型为 CD56brightCD16dim,细胞毒性低,可促进胚胎 植入和胎盘成熟生长等）正常妊娠:pNK减少,uN
7、K增多,uNK与胎儿 来源的表达HLA-G滋养细胞接触,产生免疫 耐受病理妊娠:Th1细胞因子作用于uNK,转化成 淋巴因子激活性杀伤细胞, 杀伤滋养层细胞北京大学第三医院 封闭抗体阴性:抗滋养细胞及淋巴细胞交叉反应抗原抗体、抗胎儿B细胞表面HLA-D/DR抗体、抗母体Th细胞表面HLA-D/DR受体抗体、抗冷B细胞抗体、抗父体B细胞上Fc受体抗体、抗父体的补体依赖性抗体 夫妻双方的HLA相容性高同种免疫可能出现的异常检查24北京大学第三医院 正常妊娠：夫妇HLA不相似,胚胎所带的父系HLA能刺激母体免疫产生抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它与滋养细胞表面的HLA结合,覆盖来自父方的HLA,
8、从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用,保护胚胎或胎儿免受排斥 夫妇共有多个HLA位点：不能刺激母体产生维持妊娠所需要封闭抗体,母体免疫系统易对胎儿产生免疫学攻击,将胎儿作为异物排斥而造成流产夫妻间HLA相似性高为何产生同种免疫复发性流产？北京大学第三医院 研究证实: 复发性流产夫妇有共同HLA频率显著增高,流产与HLA相同位点数呈正相关(90以上夫妇HLA无相同位点) 一个以上相同位点则可出现排斥反应,导致流产 相关抗原主要在HLA-DR及DQA1位点上 DDR抗原的相容性越高,复发性流产发生率越大夫妻间HLA相似性高为何产生同种免疫复发性流产？北京大学第三医院夫妻间HLA分子或抗原的
9、相似性高诱发流产的机制母亲 HLA父亲 HLA差异缩小母体免疫系统无法识别 保护性免疫应答HLA分子相似性高相似性增高封闭抗体减少滋养细胞淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)基因与HLA基因位点密切连锁流产夫妇间HLA-类分子(HLA-DR,DP和DQ)相似性高引起6周前流产夫妇间HLA-类分子(HLA-A,B和C)相似性高引起较晚期流产母亲 HLA胎儿 HLA母亲 TLX胎儿 TLX北京大学第三医院 结缔组织病相关抗体: ANA,抗ENA谱,ANCA, 风湿三项,抗ds-DNA抗体 甲状腺疾病相关抗体: 抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体 抗生殖系统抗体： (1)精子抗体:引起精子凝集,导致不
10、孕;(2)抗HCG抗体:可与HCG发生特异性反应, 导致胎停或流产;(3)抗滋养层细胞膜抗体:活化巨噬细胞,对胚胎产生毒性,导致不孕或流产;(4)抗卵巢抗体:损伤卵巢细胞,导致不孕;(5)抗透明带抗体:在母-胎识别中起免疫损伤作用,导致不孕;(6)抗子宫内膜抗体:与子宫内膜靶抗原结合,在补体参与下而致不孕 抗磷脂抗体谱：抗心磷脂; 抗2-糖蛋白1;狼疮抗凝物鉴定自身免疫导致复发流产应做自身抗体检查北京大学第三医院分类 病例数 比 例抗磷脂综合征 280 55.67%未分化结缔组织病 165 32.8%干燥综合征 39 7.75%狼疮 19 3.78% 总计 503 100% 国内: 自身免疫病
11、中,APS致复发流产构成比最高(503例)2015年仁济医院资料北京大学第三医院国外:抗磷脂综合征诱发复发性流产最重要30 20%的复发性流产患者有自身免疫异常，抗磷脂抗体是复发性流产最常见的自身免疫异常之一 3次以上复发性流产患者中，有15%抗磷脂抗体持续阳性 如果不治疗，则流产概率50-90%Joanne Kwak-Kim,et al. Management of Women with Recurrent Pregnancy Losses and Antiphospholipid Antibody Syndrome.Am J Reprod Immunol,2013, 69: 596-607
12、Approximately, 20% of women with RPL have autoimmune abnormalities and aPL is one of the most common autoimmune etiologic factor for RPL.Fifteen percentage of women with three or more RPL were reported to have persistently positive aPL.The fetal loss rate of these women was reported to be 5090% if n
13、o specific treatment was given.北京大学第三医院心磷脂 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰丝氨酸 抗磷脂酰肌醇 磷脂酸 磷脂酰胆碱抗磷脂抗体谱很广泛312-糖蛋白I 凝血酶原(狼疮抗凝物主要部分） 血栓调节蛋白 膜磷脂结合蛋白 蛋白S 蛋白C 激肽原 凝血因子XII磷 脂 类磷脂结合蛋白靶抗原北京大学第三医院抗磷脂抗体谱的临床相关性张蜀澜，李永哲.中华检验医学杂志，2015，38：793796目前研究证据最充分北京大学第三医院抗心磷脂抗体 (aCL) 靶抗原：心磷脂+牛源或人源的2GP 特点：APS患者中阳性率最高的抗体临床应用广泛特异度较差自身免疫性疾病 高滴度IgG型aCL
14、 2GP依赖赖非自身免疫性疾病低滴度IgM型aCL 非2GP依赖赖HANLY J G.CMAJ, 2003, 168(13): 1675-82.北京大学第三医院抗2糖蛋白-1抗体 (a2-GP1) 靶抗原：具有天然抗凝及凋亡活性的50KD 糖蛋白，磷脂结合蛋白，由5个结构域构成 特点 特异度高于aCL 与血栓和病态妊娠的相关性高于aCL 灵敏性较差北京大学第三医院狼疮抗凝物 (LA)l唯一真正反映凝血功能障碍的指标l阳性率高，约50% APS患者阳性l特异性高于抗心磷脂抗体l检测方法：Russell蝰蛇毒稀释时间（dRVVT）活化部分凝血酶时间（APTT）二氧化硅凝血时间（SCT,基于硅的敏感的APTT）典型LA阳性检测结果dRVVT正常平均SCT正常 平均筛查试验(少量磷脂)48(高)27-423165(高)29-4938确认试验(加过量磷脂纠正)27(正常)24-312838(正常)25-4232标准化比值(筛查/确认)1.60(高)1.2或SCT标准化比值1.16 均高度提示LA, 12周后第2次检测才确诊dRVVT =山蝰毒素中的凝结剂直接催动X因子,将V因子及磷脂中的凝血素转化成凝血酶,2
