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1、PK/PD在合理使用 抗生素中的意义浙江大学医学院附属第一医院 俞云松1抗菌药物选择压力23青霉素G青霉素类 半合成 耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型 碳青霉烯类:泰能-内酰胺类 单环类:氨曲能氧头孢烯类45Respiratory AgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinolone GenerationsAdapted from Andersson MI, MacGowan AP. J A
2、ntimicrob Chemother. 2003;51(suppl S1):1-11.* Withdrawn from marketGram-negative SystemicsBroad-spectrum SystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixic AcidCinoxacinNorfloxacinUrinary Agents67其它抗菌药物n磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合 成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。n万古霉素（去
3、甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无 效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。n替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长 （27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。n利奈唑胺8其它抗菌药物n四环素类：四环素、多西环素、米诺环 素等n林可霉素类：林可霉素、克林霉素等n多粘菌素类：多粘菌素B9Amphotericin B (1958) GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMica
4、funRavuconAnidulafungin抗真菌药物10革兰阳性菌 革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦Christain Gram(1884)11区分酵母样或霉样两大类菌1213金葡菌耐药性的发展历程S. aureusPenicillin-resistant S. aureusMethicillin-resistant S. aureus (MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistant enterococcus (VRE)Vancomycin (glycopeptide)- Intermediate-Resistant S. A
5、ureus （VISA、GISA）Vancomycin- Resistant S. Aureus （VRSA）Vancomycin19401960s1990s1996Superbugs200214氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数治疗疗初 期病原菌 耐药药率治疗过疗过 程中病原 菌耐药药 率 氨基糖苷 类类抗生 素8901第三代 头孢头孢 菌 素3101915来自W.H.O 的警告由于耐药菌株的不断增加，抗生由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发达国家无效抗生素的使用以及 在发展中国家小剂量的使用抗生素在发展中国家小剂量
6、的使用抗生素 终终 将导致耐药菌株的不断增长。将导致耐药菌株的不断增长。( Reuters Health Information Sept.12, 2001）16抗生素疗效的评价1. 1. 临床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率/ /有效率。有效率。 2. 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清 除。与抗菌药物的最低抑菌度（除。与抗菌药物的最低抑菌度（MICMIC）和和 给药方案有关。给药方案有关。n n目前认为病原菌的清除率更为重要，目前认为病原菌的清除率更为重要，n n感染部位病原菌不能清除，有可能造成感感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染
7、的迁延、复发和耐药菌株的产生。染的迁延、复发和耐药菌株的产生。17n n根据根据PK/PDPK/PD原理制定给药方案，可以达到更原理制定给药方案，可以达到更 有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；n n防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：18抗菌药物的药代动力学n抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收 、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同 生理病理状态下对这一动力过程的影响。n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的 致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是 否可达有效浓度的重要因素。19时间浓 度静
8、态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V 20评价抗菌药物治疗作用的PK参数nPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （ peak serum (plasma）concentration）nCmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（ time after doing at which maximum plasma concentration is reached）nT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of dru
9、g）nAUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）nVd L：表观分布容积（apparent volume of distribution ）21评价抗菌药物治疗作用的PD参数nMIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangenMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Kil
10、ling CurvenMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration ）MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC 与MPC之间的浓度范围22评价抗菌药物PK/PD相关参数nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值nPeak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICnCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值nTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维 持时间，用小时表示（2
11、）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占 给药间隔时间的百分率（%）23PK / PD parameters（ （g/mLg/mL） ） CmaxCmaxMICMICTime above MICTime above MICCmaxCmax / MIC / MICAUC / MICAUC / MICAUCAUCBCBC24根据抗菌药物PK，PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物concentration dependent antimicrobial agentsn时间依赖性抗菌药物time dependent antimicrobial agents25抗生素疗效
12、的PK/PD参数n时间依赖性血药浓度高于MIC的时间n浓度依赖性峰值浓度 (Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) 26n抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌 浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系 并不密切。n当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应 也不再增加。n对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床 疗效。时间依赖性抗生素27时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：
13、超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时 间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示 ，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意28%TMIC的临界值Craig WA. Clin Infect Craig WA. Clin Infect DisDis, 1998, 26: 1-12 , 1998, 26: 1-12 不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素3540%6070%碳青霉烯类20-30%40-50%29TMIC与疗效的关系n对于-内酰胺类药物，内酰胺类药物， %TMIC
14、TMIC的时间达的时间达 到到40-50%40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%85%以上。以上。n n青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎，球菌肺炎， %TMIC%TMIC的时间达到的时间达到40-50%40-50% ，动物的存活率可达，动物的存活率可达90-100%90-100%。CralgCralg WA. WA. DlagnDlagn MicrobiolMicrobiol Infection Infection DisDis 1996,25: 213-217 1996,25: 213-21730PK / PD paramet
15、ers（ （g/mLg/mL） ）CmaxCmaxMICMICTime above MICTime above MICBCBC MICMIC升高：升高： 时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短31MIC对抗生素PD的影响n nMICMIC升高：升高：n n浓度依赖性抗生素：浓度依赖性抗生素：C Cmaxmax/ MIC/ MICAUC AUC 0-24h0-24h/ MIC/ MIC明显降低明显降低32图6 静脉给予美平或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml33美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线住友制药内部资料 34美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿铜绿 假单单胞菌(268)23.3h41.5%不动动杆菌属(211)14.3h54%大肠肠埃希菌(
