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1、 美国法规介绍和DMF编写知识分享会 美国法规介绍n美国的医药法规堪称当今世界最完善、最严格 的医药法规，它不但平衡政治特点、经济需要 ，也兼顾企业发展和国民利益，在严谨的同时 又具有相当的科学灵活性。n介绍目的：更好地了解美国现代医药法规的缘 由、性质及合理性，并理解法规决策的前因后 果。这对公司产品顺利进入美国市场具有积极 的意义。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n美国医药法规发展的三个里程碑：n美国第一部医药法规- 1906年纯净食品与 药品法n第一次要求药品安全性证据-1938年食品 、药品和化妆品法n第一次要求药品药效证据-1962年 Kefauver-Harris修正案美国法规
2、介绍-美国医药法规的百年变迁n法规前的历史背景-行医诈骗的黄金时代n公元17世纪初到18世纪末-缺医少药n多数医生为学徒出身n最早的医药诈骗案：1630年/麻萨诸塞湾n1765年美国才建立第一家医学院校-宾夕凡尼亚医 学院n大量英国专利药品涌入美国n1790年美国专利法公布/美国专利药的开始美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n1820年11位来自各州的医师、药剂师、药 学院等医学社会代表共同制订了“美国药典” （U.S.Pharmacopeia，简称USP）。n医药市场混乱n1848年6月美国国会药品进口法案（ Drug Importation Act），建立海关实验室 ，认可USP作为官方
3、药品规范。n1862年美国农业部属下成立了化学局，即美 国“食品和药品管理局（FDA）”的前身。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n美国第一个医药法-1906年纯净食品和药 品法诞生前后n促使美国第一个医药法通过的系列事件n化学局的“敢死队”n消费者安全职责任应由生产者来承担n化学防腐剂仅可在必要情况下才可加入，并且前提是 必须在标签上明确标注n“红色条款”的曝光n“美国大骗局”n纪实小说残酷世界美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n纯净食品和药品法（Pure Food and Drugs Act，简称PFDA）通过，美国俗称 “Wiley法”n在药品方面，PFDA主要精神：n禁止伪劣药品在
4、美国各州间销售贸易n反“伪标”之条款明确规定 1906年的PFDA法并不对药品本身进行限制， 而是让药品标签提供更多信息。消费者安全保障 不是上市前的药品审批，而是基于产品标签的属 实，让消费者自由决定。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n药品安全性证据-1938年食品、药品和化 妆品法n磺胺药事件n1937年美国Massengil制药公司将磺胺溶于口感 很好的二甘醇和水的混合液制成液剂以药名 “Elixir Sulfanilamide”上市，导致107人死亡，其 中多数是儿童。n1938年6月食品、药品和化妆品法（ Food ，Drugs，and Cosmetic Act，简称 FDCA）
5、通过新药必须经过FDA安全性检 查，批准后方可合法上市。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁nFDCA的新条款包括n将FDA权限扩大至化妆品和医疗器械领域n要求新药上市前必须提供安全性证明n取消Sherley修正案在药品“伪标”诉讼案 中要求证明其变意图的条款n对不可避免的有毒物质，建立安全耐受性限 度n建立工厂检查制度美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n药品效益证据-1962年Kefauver-Harris修 正案被反应停夺去胳膊的孩子们 欧洲“反应停”惨剧 1957年西德制药商 Richardson-Merrell公司 研制上市行镇静剂药沙利 度胺（thalidomide）作为 非处方用
6、安眠药上市。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n1962年Kefauver-harris修正案通过n第一次要求制造商在新药上市前必须向FDA提供临 床实验证明的安全性和有效性双重信息n调研性新药的临床研究之前主办者必须提交一份调 研性新药申请（IND），新药主办者要完成三期临 床研究后，方可递交新药上市申请（NDA）n将处方药品广告管理的权限从联邦贸易委员会移交 到FDAn要求标签上说明药品副作用信息美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n1966年FDA委托美国国家科学院(NAS)属下的 全国研究委员会(NRC)对已上市药品进行有效 性全面审查，即著名的“药效研究实施方案”（ DESI）nD
7、ESI审查的3900种药物，仅有2000中被定为“确切 有效”，而760种认为是“无效制剂”，大约600种药 品被禁止在市场上销售，其余被认为“或许有效”或“ 可能有效”。n出于商业上和时间财力以及其他因素的考虑，美国 至今没有对所有旧药物进行定论，也没有将已确认“ 无效”的药品全部从市场清除。美国法规介绍-美国医药法规的百年变迁n1997年11月食品和药品现代化管理法 n该法在原则设计上通过在不降低上市前审批 标准的前提下加速审批速度，以促进安全有 效的药品、生物制品以及医疗器械及时上市 。n使美国对FDA内容广泛的法规程序改革的努 力达到了顶峰。美国法规介绍-美国医药管理组织结构n美国政府
8、组织结构简介n立法机构n司法机构n行政机构n健康福利部（HHS）：约占美国联邦政府的四分 之一，共有66639名工作人员。HHS下属11个分 支。n食品和药品管理局（Food and Drug Administration， 即FDA）美国法规介绍-美国医药管理组织结构n食品和药品管理局（FDA）nFDA设在华盛顿特区的马利兰州（MD）罗克 威尔（Rockville）城，机构庞大，分支机构 遍布美国各地。由医师、药学家、化学家、 微生物学家、统计学家和律师等组成。每年 批准百余种新药上市，由其监控的企业有九 万多家，其中每年对一万六千家进行常规抽 查，凡不符合法规的产品都将被取缔，并逐 出市场
9、。美国法规介绍-美国医药管理组织结构nFDA组织结构n行政办公厅（QC）行政办公厅局长为FDA的最高 领导n医药评审与研究中心（CDER） 负责评审所有药 品n生物制品评审与研究中心（ CBER） 负责批准疫 苗、血浆和血制品等n医疗器械与辐射产品中心（ CDRH） 负责批准医 疗器械和辐射新产品n食品与应用营养中心（ CFSAN） 负责管理内地 和进口食品、饮料、食品补充剂和化妆品等。美国法规介绍-美国医药管理组织结构n兽药中心（ CVM） 负责评审兽药和人用食物家 禽的用药。n全国独立学研究中心（ NCTR） 专门从事FDA监 管的产品对人类毒性的研究，以增进FDA这方面的 科学理解。n法
10、令条例事务办公室（ ORA） 施行FDA法律遵从 活动FDA内部机制经常变动，改变权力分配的因素很多 。一般来讲，FDA内部那些收纳较多药品申报费， 并能完成其他各项工作指标的评审处在FDA有较大 的影响力。美国法规介绍-美国医药管理组织结构n药品的分类管理n处方药与非处方药n列入OTC专论（Monographs）系统的非处方药上市无须经 过上市前审批。n未列入OTC专论的药品上市有三条途径n处方药：创新药、仿制药n植物药和生物药在法规管理上没有专类n管制药品类（具有潜在滥用性质的药品）：五类n“管制物质法”（Controlled Substances Act，简称CSA）n“药物强制管理局”
11、（DEA）美国法规介绍-美国医药管理组织结构n减免上市申请的药品类nOTC药品n同类疗法产品n药房复合药品n属于履行药效研究DESI类药品美国法规介绍-美国医药管理组织结构n其他药品管理n专利和市场专营保护n专利是法律授予的产权保护，不在FDA管辖范围内n申报时间/有效期n1984年药品价格竞争和专利回复法允许人用药品 专利可获得长达5年的专利期延长。n市场专营保护期是在新药批准时FDA根据食品、药 品和化妆品法和联邦管理法条款授予药品主办 者的市场专营保护期，属于行政保护，与当时该药品 是否具有专利无关系。美国法规介绍-美国医药管理组织结构n厂商注册和药品登记制度n根据美国1972年药品登记
12、法（Drug Listing Act） ，所有参与生产、制备、加工、包装、贴标签、储存 、批发到上市美国的药品参与单位必须将其涉及的场 地/设施逐一在FDA注册，并递交由该设施所生产的美 国商业药品目录。厂商必须在第一次上市运作的5天之 内向FDA上报“2656”表格。n原料药物（API）生产商一旦生产设施被检查并确认 GMP标准过关，便可以进行设施注册和登记。美国法规介绍-美国医药管理组织结构n处方药申报收费制度/处方药申请者付费法案 n医药和生物制品的进出口管理n海关检查/FDA检查-提供充分的资料证明进口药品遵从 FDA法规和政策/正确的标签，使产品快速入境。n以出口为目的的进口活动n以
13、个人名义进口药品n美国医药产品出口n在美国上市的药品n尚未在美国上市或不完全符合美国标准药品美国法规介绍-美国医药管理组织结构n美国医药法规解析n美国主要的药品监管文件包括有法案和法规（Acts ，Regulations）、指导文件（Guidance to Industry ）和指南（Guide）等。n法规和法案是企业必须遵守的法律要求n指导文件不具有法律作用n指南是FDA为药审官员参考的、为药品和生物制品 评审衡量尺度发表的政策性文件，起到审阅标准和 透明度作用。美国法规介绍-美国医药管理组织结构n主要法案和法规n食品、药品和化妆品法（FDCA）n第五章-药品和器械n第八章-进出口n联邦管理
14、法：第21章（21CFR）是唯一的申报 材料的法定内容要求。n其他法案n食品和药品现代化管理法n管理程序法n生物恐怖法n药品登记法等18个法案美国法规介绍-美国医药管理组织结构n针对企业的指导文件n对企业日常申报工作有针对性指导作用的是 数量众多的FDA指导文件（Guidances）。 FDA连续发布企业指导文件的宗旨在于对药 品法规的解释，及政策实施的透明度，并帮 助申请者更好地理解申报内容和程序。指导 文件布局法律约束性，属于建议和指导性质 ，仅供企业参考使用。美国法规介绍-美国医药管理组织结构nICH指导文件n“人用药品注册技术规范国际协调会”，简称ICHnICH有如下三个地区的六个主要
15、成员构成：地区药品监管权威部门企业组织美国美国食品与药品FDA美国药物研究和生产联 合会PhRMA欧洲欧洲共同体欧洲联盟 EU欧洲制药工业协 会联合会EFPIA日本日本厚生省MHLW日本制药工业协 会JPMA美国法规介绍-美国医药管理组织结构n宗旨：对新药注册的技术规程和要求在解释 和应用方面制定可行的途径，使药品监管部 门和制药企业在世界范围内达成共识。n观察员：世界卫生组织（WHO）、欧洲自 由贸易区（EFTA）、加拿大卫生部（HC）nICH自1990年4月正式成立以来发布了许多 指导文件，其内容主要包括四个方向：1.安 全（Safety）2.药效（Efficacy）3.质量（ Quali
16、ty）4.法规交流（Regulatory Communications）美国法规介绍-美国医药管理组织结构n目前被FDA采纳的ICH文件包括如下：n安全性（Safety）： S1A/S1B/S1C/S1C(R)/S2A/S2B/S3A/S4A/S5A/S6/S7 An安全性/药效结合（多学科）：M2/M3/M4n药效： E1A/E2A/E2B/E2C/E3/E4/E5/E6/E7/E8/E9/E10/E11n质量： Q1A(R2)/Q1B/Q1C/Q1D/Q1E/Q1F/Q2A/Q2B/Q3A/Q 3B(R)/Q3C/Q5A/Q5B/Q5C/Q5D/Q6B/Q7ADMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF简介n药物档案，即Drug Master File（DMF），是呈交 FDA的存档待审资料，免费备案。n内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发 人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质 量控制及其
