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1、第三十九章 -内酰胺类抗生素南方医科大学药学院-内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)： 化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。 包括青霉素类，头孢菌素类，非典型-内酰 胺类和-内酰胺酶抑制剂等。第一节 分类、抗菌作用机制和 耐药机制一、-内酰胺类抗生素的分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为类 窄谱青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 抗革兰阴性菌青霉素类（二） 头孢菌素类按照抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代 第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素（三） 其他-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类 ，单环
2、-内酰胺类（四） -内酰胺酶抑制剂包括棒酸和舒巴坦类（五） -内酰胺类抗生素的复方制剂二、抗菌作用机制作用于细菌菌体内的 青霉素结合蛋白 (penicillin-binding proteins, PBPs),抑制 细菌细胞壁合成，菌体失 去渗透屏障而膨胀、裂解 ，同时借助细菌的自溶酶 (autolysins)溶解而产生 抗菌作用。PBPs存在于细菌胞浆膜上，分子量4-14万，占膜蛋白的 1%其数目、种类、分子大小及与-内酰胺类抗生素的 亲和力均因细菌菌种不同而有很大差异PBPs根据分子量大小不同分为两类：大分子量(6-14万),转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞 壁合成小分子量(4-5千)，
3、羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形 态有关大肠埃希菌，6种PBPs (PBP1-6)-内酰胺类抗生素与PBP1a和PBP1b结合细菌迅速解体; 与PBP2结合使细菌变成不稳定的球形体，因溶菌而死亡；与PBP3结合使细菌分裂终止而处于丝状体期PBP4-6与抗生素结合后没有形态改变，不会导致细菌死亡三、耐药机制 产生水解酶 -内酰胺酶(-lactamase)是耐 -内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中 的-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶三、耐药机制 与药物结合 -内酰胺酶可与某些耐酶的- 内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外 间隙中，不能达到作用靶点PBPs发挥抗菌作用 。非水解
4、机制，“陷阱机制”(trapping mechanism)三、耐药机制 改变PBPs 发生结构改变，合成量增加，或 产生新的PBPs,使与-内酰胺类抗生素的结合减少 ，失去抗菌活性。三、耐药机制 改变菌膜通透性 -菌的耐药主要是改变跨 膜通道孔蛋白(porin)结构。孔蛋白的组成OmpF和 OmpC为主，-内酰胺类抗生素可以透过。接触抗生素后，突变菌株的该蛋白基因失活使蛋白 表达减少或消失，导致药物进入菌内大量减少三、耐药机制5 增强药物外排 胞浆膜上存在主动外排系统， 细菌通过该系统主动外排药物，从而形成了低水平 的非特异性、多重性耐药6 缺乏自溶酶 -内酰胺类抗生素的杀菌作用下 降或仅有抑
5、菌作用的原因之一是细菌缺少了自溶酶 (autolysins）第二节 青霉素类抗生素青霉菌和致病菌基本结构：一、窄谱青霉素类青霉素G(penicillin G, benzylpenicillin,苄青霉素) 【来源与化学】青霉素培养液中提取的5种青霉素之一有机酸，常用钠盐或钾盐干燥粉末稳定，溶于水后极不稳定，且不耐热，现 用现配【体内过程】不宜口服，口服易被胃酸及消化酶破坏，吸收少且 不规则；肌肉注射，吸收迅速且完全注射后，Tpeak约0.5-1h，主要分布于细胞外液几乎全部以原形迅速经尿排泄，90%经肾小管排泄 ，t1/2约0.5-1h青霉素G钠或钾盐水溶液为短效制剂，难溶的混悬 剂普鲁卡因青
6、霉素，油剂卞星青霉素可延长作用时 间，仅限于轻症或做预防感染用【抗菌作用】对敏感菌有强大杀菌作用，对宿主无毒。在细菌繁 殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌1、大多数G+球菌 溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色 链球菌、敏感金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等 2、G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌等3、G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等4、少数G-杆菌 流感杆菌、百日咳鲍特菌等5、螺旋体、放线杆菌【抗菌作用】对大多数G-杆菌作用弱对肠球菌不敏感对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌容易产生耐药性【临床应用】 首选用于敏感G+球菌的感染：溶血性链 球菌、
7、肺炎球菌和敏感葡萄球菌等引起 的咽炎、扁桃体炎、大叶肺炎、支气管 炎,草绿色链球菌所致的心内膜炎等。G- 球菌中的淋球菌引起的淋病和脑膜炎球 菌所致的脑脊髓膜炎也是首选药物。用 于 G+杆菌引起的白喉、破伤风时需合 用抗毒素。还可用于钩端螺旋体病、梅 毒、回归热等。【不良反应】1 变态反应 最常见的不良反应，包括药疹、皮炎 、血清病、溶血性贫血、严重者可致过敏性休克。 由青霉素的降解产物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起 。2 赫氏反应 用青霉素治疗螺旋体所引起的感染时 ，患者症状出现加重的现象，表现为全身不适、寒 战、高热、咽痛、肌痛、心跳加快等现象。3 其他不良反应【药物相互作用】1 丙磺舒、乙酰
8、水杨酸、吲哚美辛、保泰松增强- 内酰胺类抗生素的作用2 与氨基糖苷类抗生素：协同3 与磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑 菌药：拮抗青霉素V (penicillin V,)口服青霉素，耐酸，口服吸收好抗菌谱和抗菌活性同青霉素G其他口服的青霉素：非奈西林（苯氧乙青霉素）海巴明青霉素V丙匹西林二、耐酶青霉素类不易被青霉素酶水解，抗菌谱同青霉素G，抗菌活 性不及青霉素G，主要用于耐药菌株感染的治疗耐酶不耐酸：肌注或静脉注射甲氧西林(新青霉素I)耐酶也耐酸：注射和口服苯唑西林(新青霉素II)，萘夫西林，氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等三、广谱青霉素类对G+和G-菌都有杀菌作用疗效与青霉素G相当，对
9、G-菌优于青霉素G耐酸可口服，不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌感染无效主要代表药物：氨苄西林，阿莫西林氨苄西林 对G-杆菌有较强的抗菌作用，如伤寒沙门菌、副伤寒沙门 菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌对铜绿假单胞菌无效对球菌、G+杆菌、螺旋体的抗菌作用不及青霉素G，但对 粪链球菌作用优于青霉素G临床：治疗敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿 路感染、胃肠道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心 内膜炎等不良反应：与青霉素G 有交叉过敏反应。可引起胃肠道反 应，二重感染。阿莫西林抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的 杀菌作用比氨苄西林强临床：用于敏感菌所
10、致的呼吸道、尿路、胆道感染 以及伤寒治疗四、抗铜绿假单胞菌广谱抗生素类抗铜绿假单胞菌的机制：与铜绿假单胞菌生存必须 的PBPs形成多位点结合；对细菌细胞膜具有强大 的穿透作用代表药物：羧苄西林、哌拉西林羧苄西林不耐酸、注射给药不耐酶，对产酶金黄色葡萄球菌无效对G-杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效常用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染，也可用于 治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌引起的 尿路感染。哌拉西林注射给药不耐酶，对产酶金黄色葡萄球菌无效在半合成青霉素类中抗菌谱最广、抗菌作用最强，对铜绿 假单胞菌具有强大的抗菌作用临床上主要用于治疗：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形 杆菌、流感杆菌、伤
11、寒沙门菌等所致的呼吸道，泌尿道、 胆道感染和败血症五、抗革兰阴性杆菌青霉素类窄谱抗菌药，对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞 菌无效，对G+菌作用弱注射：美西林、替莫西林口服：匹美西林 (在体内水解为美西林发挥作用)抗菌机制：与靶位PBP2结合后，细菌变为圆形， 代谢受抑制，但细菌并不死亡。抑菌药第三节 头孢菌素类抗生素母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）R1：影响抗菌谱及对-内酰胺酶的稳定性 R2：影响体内过程第一代头孢菌素： 头孢噻吩，头孢唑啉，头孢氨苄等 对G+菌作用强于二、三代，对G-菌作用较差，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效可被-内酰胺酶所破坏肾脏毒性临床：治疗敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮
12、肤及软组织感染第二代头孢菌素： 头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛等 对G+作用稍差于第一代，对G-菌作用强于第一代对部分厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效 对-内酰胺酶较稳定肾毒性轻于第一代 临床：治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、 尿路感染和其他组织器官感染等。第三代头孢菌素： 头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮等 对G+作用不及第一、二代 对G-菌包括肠杆菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌有效 对-内酰胺酶有较高的稳定性对肾毒性基本无毒 临床：用于危机生命的败血症、脑膜炎、肺炎、 骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的 铜绿假单胞菌感染。第四代头孢菌素： 头孢匹罗、头孢吡肟等 对G+ 和G-菌
13、均高效 对-内酰胺酶高度稳定性几乎无肾毒性 临床：用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染【不良反应】 毒性较低，不良反应较少过敏反应：皮疹、荨麻疹和多见，过敏性休克罕见 ，与青霉素有交叉过敏现象胃肠道反应，静脉炎肾毒性主要发生于第一代，第二代抗菌作用比较：革兰氏 革兰氏 铜绿假 厌氧菌阳性菌 阴性菌 单胞菌 n一代 强大 较弱 无效 无效n二代 稍弱 增强 无效 部分有效n三代 稍弱 强大 较强 较强n四代 强大 强大 强大 较强 头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 肾毒性 第一代头孢菌素头孢唑啉（） 第二代头孢菌素头孢呋辛 第三代头孢菌素头孢噻肟头孢哌酮头孢三嗪头孢他啶 第四代头孢
14、菌素头孢吡肟第四节 其他-内酰胺类抗生素一、碳青霉烯类（carbapenemscarbapenems） 亚胺培南(imipenem)对PBPs亲和力强，抗菌谱广， 耐酶，不耐酸。在体内易被脱氢 肽酶水解失活。因此，常与肽酶 抑制剂西司他丁1:1组成复方制剂 ，静滴。用于G+、G-的厌氧菌与 需氧菌以及耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌所致的各种严重感染。二、头霉素类( (cephamycinscephamycins) )头霉素基本结构与头孢菌素相仿,临床上 常用的是其衍生物头孢西丁（cefoxitin） 。抗菌谱广，对G+和G-菌具有较强的杀菌作用 ，对厌氧菌作用较强，对-内酰胺酶高度稳 定。三、氧头
15、孢烯类（oxacephemsoxacephems）拉氧头孢（latamoxef）与第三代头孢菌素相似的抗菌谱广和抗 菌作用强的特点 对-内酰胺酶极稳定四、单环-内酰胺类抗生素 （monobactammonobactam）氨曲南（aztreonam）是合成的单环-内酰胺类抗生素，对-菌有强大的抗菌作用，对+菌、厌氧菌作用弱。耐酶 、低毒与青霉素无交叉过敏反应。可用于青霉素 类过敏患者。第五节 -内酰胺酶抑制剂及其 复方制剂-内酰胺酶抑制剂结构上与-内酰胺类抗生素相似，本身仅有很弱的 抗菌作用，但与-内酰胺类抗生素联合应用可增强 抗菌作用。保护-内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶的水解克拉维酸（clavulanic acid,棒酸）毒性低，但抗菌活性低，常与用-内酰胺抗 生素合用增强疗效广谱酶抑制剂，但对各种-内酰胺酶的抑 制作用差别大舒巴坦（sulbactam）半合成的-内酰胺酶抑制剂对 -内酰胺酶有较强的抑制作用抗菌作用稍强于克拉维酸，与-内酰胺类抗 生素合用具有协同作用，应用于产-内酰 胺酶的细菌所致的感染三唑巴坦（tazobactam）是舒巴坦的衍生物，对-内酰胺酶不可逆抑制作用优于前两种。与哌拉西林组成复方制剂，对耐哌拉西林 的大肠杆菌、肺炎杆菌等具有较强的抗菌作 用。青霉素在体内主要分布于： A.血浆
