《第二讲 毒物吸收途径和动力学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二讲 毒物吸收途径和动力学（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1第二讲第二讲 毒物吸收途径和动力学毒物吸收途径和动力学（Chapter 3）2毒物吸收、毒代谢动力学明确化合物在体内吸收的程度、贮存的器官组织、停留时间、代谢产物、排泄速度和途径。阐明化合物对生物的毒理3几个概念：几个概念：生物转运（Biotransport）：生物对外来化合物的吸收、分布和排泄，使外来化合物在体内发生位移。生物转化（Biotransformation）：生物可使进入体内的化合物发生化学结构和性质的改变，转变成新衍生物。毒物代谢动力学（Toxicokineties）：以定量的概念研究外来化合物的吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化。4（一）、生物转运过程的机理1 1、生物膜、
2、生物膜污染物在体内的生物转运的每一个过程，均与透过生物膜有关。一、污染物的吸收、分布与排泄5生物膜质膜：包围在细胞外的膜内膜：细胞核和各种细胞器外面包围的膜 7-10nm6p生物膜上的蛋白质与物质转运功能有关与物质转运功能有关通道、载体、离子泵与辨认和接受细胞外特异化学物质有关与辨认和接受细胞外特异化学物质有关受体与化学物的代谢转化有关酶类与细胞的免疫功能有关免疫球蛋白等7 许多毒物在生物膜上都有相应的受体，这些受体即为毒物的毒作用靶标。有机磷化合物 膜外表面的乙酰胆碱酯酶氰化钾 线粒体内膜的细胞色素C氧化酶化合物的出胞入胞 膜上的离子通道蛋白、载体蛋白82 2、毒物通过生物膜的转运方式、毒物
3、通过生物膜的转运方式（1 1）简单扩散）简单扩散生物膜两侧的化合物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。滤过是环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。（2 2） 膜孔滤过膜孔滤过9p大多数细胞的膜孔径较小，约为0.4nm。p相对分子量小于100-200的化合物均可通过直径为0.4nm左 右的亲水性孔道，如经口服的Pb盐10%、Mn盐4%、Cd盐 1.5%和Cr盐1%可被胃肠道吸收。10（3 3）主动转运）主动转运化合物伴随能量的消耗由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程称主动转运。11lNa-K Pump肝细胞的主动转运系统可将Pb、Cd、As等化学物运入胆汁而排出体外肾
4、脏有2种、肝脏有3种、神经组织有2种主动转运系统负责外源性化学物的主动转运。12（4 4）吞噬与胞饮作用）吞噬与胞饮作用A. A. 吞噬作用一些固态颗粒物质与细胞膜上某种蛋白质有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞，这种转运方式称为吞噬作用。13B. B. 胞饮作用液滴异物也可通过此种方式进入细胞，称为吞饮或胞饮作用。 肠粘膜上皮细胞对Cd、Hg、Pb化合物的胞饮作用 肺吞噬细胞及肝脾网状内皮细胞也能利用胞饮作用从血液中排除某些毒物。吞噬和胞饮作用可合称入胞作用或膜动转运14（二）、吸收p定义：环境化学物经各种途径通过机体的生物膜而进 入
5、血液的过程称为吸收。消化道皮肤呼吸道环境化合物注射毒理学试验1516p气体氧化气体（硫、氮的氧化物、臭氧）其他气体（低级烷烃及其衍生物、某些芳香族化合物及HCl、H2S 、NH3、CO等无机化合物）p蒸汽p气溶胶固体液体生物（病毒、细菌、花粉、孢子等）1. 1. 经呼吸道的吸收经呼吸道的吸收1718毒物经呼吸道至肺，再 进入血液肺泡表面积约为120m219（1）气体和蒸汽l 以气体和蒸汽存在的化合物，到达肺泡后主要经过被动扩散，通过呼吸膜吸收入血液。l 10-30微米 降尘l 10微米 飘尘0.5-5微米的对人体危害最大（2）气溶胶的吸收202. 2. 经消化道的吸收经消化道的吸收消化道是污染
6、物的主要吸收途径，大多数毒物在消化道中以简单扩散方式通过细胞膜而被吸收。l口腔（吸收少，原形，作用时间长）l胃（酸性物质）l小肠（长，表面积大，主要的吸收器官）患者长期服用牛黄解毒片导致砷中毒患者长期服用牛黄解毒片导致砷中毒( (图图) ) 据专家介绍，目前市场上大部分牛黄解毒片，其雄黄含量都是出中国药典 规定剂量的两倍，患者长期服用可能导致砷中毒。北京一患者因长期服用牛黄解毒片导致砷中毒北京一患者因长期服用牛黄解毒片导致砷中毒 我国20城市遗留 600万吨铬渣 污 染或影响几代人p上海、天津、苏州、锦 州、包头、武汉、青岛 、杭州、沈阳、江门、 长沙、广州、韶关、郑 州等20多个城市遗留了
7、600多万吨铬渣。22铬渣遇水后产生的剧毒物质“六价铬”“铬渣堡垒”永不妥协23a、经胃肠道吸收的主要方式：（1）简单扩散 是外源化合物在胃肠道吸收的主要方式。分子量小的(200D以下)，脂溶性大的，极性低的化学物较易通过生物膜被吸收。（2）滤过 0.4nm的亲水性孔道 （3 3）主动转运）主动转运 机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、 无机盐（4 4）吞噬与胞饮作用）吞噬与胞饮作用 （5 5）淋巴管吸收）淋巴管吸收 某些脂溶性外源化学物如苯并a芘、DDT都是通过这种方式吸收的。 24b、影响毒物被消化道吸收的影响因素（1 1）毒物的理化特性）毒物的理化特性（2 2）胃肠各段和血浆的）
8、胃肠各段和血浆的pHpH值值胃液：pH2， 肠液：趋向中性，pH 6.6左右弱酸性物质在膜的碱性一侧分布较多，在酸性一侧分布 较少，弱碱性毒物则相反。（3 3）胃肠道的内容物、酶及细菌群落）胃肠道的内容物、酶及细菌群落（4 4）胃肠运动）胃肠运动 胃肠运动减弱，毒物停留时间相应延长，可使吸收增加。253. 3. 经皮肤的吸收经皮肤的吸收p皮肤的通透性不高。 p氯仿可透过完整健康的皮肤引起肝损害;有机磷杀虫剂和汞的化学物可经皮肤吸收，引起中毒以至死亡。 砷暴露造成的健康危害27（1）毒物经皮吸收的两条途径a、毒物 角质层 透明层 颗粒层 生发层和基膜 真皮 血液b、通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附
9、属器官，绕过表皮屏障直接进入真皮。28（2）毒物经皮吸收的两个不同阶段a、第一阶段穿透相（穿过角质层的过程，单纯扩散，速度较慢）角质层厚度，角质层的完整性，化学物浓度，化学物质脂 溶性，分散度b、第二阶段吸收相毒物由真皮进入乳头层毛细管。毒物在这一阶段的扩散速度，取决于本身的水溶性。经皮肤吸收的的毒物必须具有脂溶性又具有水溶性。油/水分配系数接近1的化合物最容易经皮吸收。29（3）影响皮肤吸收的因素化合物外界气象条件皮肤结构（种属）（角质层厚度）（表皮的脱水、脱脂作用）30（三）、分布毒物进入血液后，能迅速分布至全身。毒物在体内的分布变化规律，是探讨毒物毒理作用机制的基础。环境化合物被吸收进入
10、血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。31l原则上随血液循环全身性、均匀性分布。l实际上，同一种环境化合物在体内各组织器官的分布是不均匀的。l不同的化合物在体内的分布也不一样。32如：一些金属元素在人体中的分布331、屏障（1）、血脑屏障血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质在血液中相 当高的浓度时仍不能进入大脑。新生动物的血脑屏障发育不全（Pb、吗啡）（2）、胎盘屏障 胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。 34一些重金属的脑屏障和胎盘通透性35日本水俣湾地区“ “猫舞蹈症猫舞蹈症”
11、” “ “自杀猫自杀猫” ”36372、结合与贮存生物长期接触毒物时，如果吸收速度超过解毒速度，就会出现毒物在体内逐渐增多的现象，而毒物在体内的分布常表现为相对集中的形式。毒物对这些集中的部位可能有作用，也可能没有作用。当毒物对蓄积部位相对无害时，称此类蓄积为贮存库。38蓄积库 靶器官CO 血红蛋白 血红蛋白百草枯 肺 肺 DDT 体脂 神经系统及其脏器铅 骨 造血系统、神经系统、胃肠道l贮存库使毒物在体液中的浓度迅速降低，减少了到达毒作 用部位的毒物量；l贮存库可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有慢性致 毒的潜在危害。39排泄是环境化合物及其代谢产物由体内向体外转运的过程。排泄的主要途径是
12、经肾随尿液排出和经肝随同胆汁通过肠道随粪便排出。此外，化合物也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道的分泌物等途径排出；挥发性物质还可经呼吸道 排出。 （四）、排泄40二、污染物的生物转化外来化合物在生物体内组织中，经酶催化或非酶作用转化 成一些代谢产物。化合物的毒性可能降低（失活， biodetoxication）,也可能生产毒性更高的化合物（活化， bioactivation）。无论失活或活化，均是化合物在生物体内环境下经过分子 改造完成的。这种分子改造是机体和化合物在分子水平进行 相互作用的结果。化合物在生物体内是否能产生毒作用或者其毒性的大小， 很大程度上取决于机体的代谢能力，
13、机体代谢外来化合物的 量取决于化合物与机体相互作用的相对速度。41l一般情况下外源化合物经生物转化后其极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过程。l但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物的毒性反而增高，或水溶性降低。42重要的生物转化器官p肝脏是机体内最重要的代谢器官，外源化合物的生物转化 过程主要在肝脏进行。p其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等。p未经肝脏的生物转化作用而直接分布至全身的化合物，对 机体的损害作用相对较强。 43主要的生物代谢转化酶l细胞色素P-450酶系 亦称为细胞色素P-450混合功能氧化酶, 或细胞色素P-
14、450依赖性单加氧酶。是一种含亚铁的卟啉蛋白，即血红素蛋白。细胞色素蛋白及其它血红素蛋白在 可见光范围内各自呈现典型的吸收光谱。例如细胞色素P-450本身在420nm处出现强吸收光谱，但在还原条件下与CO结合后，最强吸收光带在450nm处，因此而得名。p 细胞色素P-450酶系的主要功能是催化体内许多内源和外源化合物在生物转化过程中的氧化反应。p 细胞色素P-450酶系主要位于内质网上。44l环氧化物水化酶（EH） 也称为水合酶及水解酶，主要催化脂肪环氧化物和芳烃类环氧化物的水化反应。n如苯乙烯环氧化物水化可形成苯代乙二醇。环氧化物萘-1，2-环氧化物水化产物为萘-二氢二醇。p 一般认为EH为
15、解毒酶，但实际它在某些外源化学物的生物转化中具有活化和失活化双重性。n 如苯并如苯并 芘芘45lN-乙酰转移酶 N-乙酰转移酶主要存在于肝细胞及肺、脾以及胃粘膜等，催化许多化合物的乙酰化反应，乙酰基 由乙酰辅酶A提供。l谷胱甘肽S-转移酶 谷胱甘肽S-转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，催化谷胱甘肽结合反应的起始步骤，主要存在于胞液中。46生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应外源化学物排出体外（一）生物转化的类型（一）生物转化的类型471 1 氧化反应氧化反应醛 脱 氢 酶醇 脱 氢 酶胺 氧 化 酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂 肪 族 羟 化芳 香 族 羟 化环 氧 化 反 应S- 氧 化 反 应O- 脱 烷 基 反 应S- 脱 烷 基 反 应N- 羟 化 反 应金 属 脱 烷 基 反 应氧 化 脱 卤 反 应N- 脱 烷 基 反 应脱 硫 反 应RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 还原型辅酶 氧化产物RCH3RCH2OHO如：脂肪族羟化 是脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第 一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。MFOS例：微粒体混合功能氧化酶系(MFOS) 催化的氧化反应49还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含
